本发明专利技术公开了具有组胺Ｈ３受体拮抗剂或反激动剂活性的新的式Ⅰ化合物或其药学可接受的盐，以及制备这类化合物的方法。在另一实施方案中，本发明专利技术公开了包含式Ⅰ化合物的药物组合物，以及使用它们治疗肥胖症、认知缺陷、发作性睡病及其它组胺Ｈ３受体－相关疾病的方法。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】组胺H3受体药物、其制备和治疗用途本专利申请要求2005年7月1曰提交的美国临时专利申请No. 60/696,257的权益。本专利技术涉及新的芳基-曱酮-吡咯烷基-甲基-吡咯烷基化合物、包含所述 化合物的药物组合物、使用这些化合物和组合物的治疗方法以及制备这些 化合物的中间体和方法。组胺H3受体相对而言是神经元特异性的，其抑制多种单胺、包括组 胺的释放。组胺H3受体是同时位于中枢和外周神经系统中的突触前自身 受体和异身受体(heteroreceptor)。组胺H3受体调节组胺和其它神经递质 如5-羟色胺和乙酰胆碱的释放。这些是组胺H3受体介导反应的实例。最 新证据表明，H3受体在体内和体外都显示固有的组成型活性(即在没有激 动剂存在下也具有活性)。用作反向激动剂的化合物可以抑制这种活性。因 此，预计组胺H3受体拮抗剂或反向激动剂将增加脑中H3受体调节的神经 递质的释放。相反，组胺H3受体激动剂将抑制组胺及其它神经递质如5-羟色胺和乙酰胆碱的生物合成和/或释放。这些发现表明，组胺H3受体激 动剂、反向激动剂和拮抗剂可能是神经元活性以及其它可表达该受体的细 胞活性的重要介质。组胺H3受体的反向激动或选择性拮抗可提高脑中组 胺和其它单胺的水平，并抑制活动例如食物消耗，同时使非特异性外周结 果最小化。它们通过这种机制，引起持续觉醒、改善认知功能、减少食物 摄取以及使前庭反射恢复正常。因此，组胺H3受体是阿尔茨海默病、情 绪和注意力调节、认知缺陷、肥胖症、头晕、精神分裂症、癫痫、睡眠障 碍、发作性睡病和晕动病新疗法的重要乾标。组胺通过四种受体亚型介导其活性H1R、 H2R、 H3R和最近鉴别的 称为GPRv53的受体。GPRv53的其它名称是PORT3或H4R。尽管已开发出H1R、 H2R和H3R 的相对选择性的配体，但是几乎没有开发出能够区别H3R和H4R的特异 性配体。H4R是一种广泛分布的受体，在人白细胞中有很高浓度。在靶向 拮抗H3R受体时，激活或抑制该受体可能导致不期望的副作用。H4R受 体的鉴别已根本改变了组胺生物学，在开发组胺H3受体拮抗剂时必须加 以考虑。已开发出一些组胺H3受体拮抗剂，其类似組胺，具有通常在4(5)位 被取代的咪唑环(Ganellin等人，Ars Pharmaceutica， 1995， 36:3， 455-468)。 这些含咪唑的化合物的缺点在于血脑屏障穿透性差、与细胞色素P-450蛋 白相互作用以及肝脏和眼毒性。近来已经描述了组胺H3受体的其它咪哇 和非咪哇配体，如WO 2002076925所述的那些。仍然需要采用作为组胺H3受体激动剂、反向激动剂或拮抗剂的替代 或改良药物的改良疗法，以调节H3受体活性以及治疗能够受益于H3受体 调节的疾病。基于新类型芳基-甲酮-吡咯烷基-曱基-吡咯烷基化合物对组胺 H3受体具有高亲和性、选择性和有效活性的发现，本专利技术对本领域做出了 该项贡献。本专利技术在具体的结构和其活性方面是独特的。本专利技术提供结构由式I代表的化合物或其药学可接受的盐，-N(R2)(R3) 、 -N(R2)S02-苯基(其中苯基任选被R4取代)、 -N(R2)S02-CH2-苯基(其中苯基任选被R4取代)、-N-吡咯烷基(其中吡 咯烷任选被R4取代)、-^派^4(其中哌淀任选被114取代)、-N-吗啉 基、-N(R2)C(0)NH(R3)、曙C(0)翠2)(R3)、 -S02N(R2)(R3)、 -S02-N-吡咯烷基(其中吡咯烷任选被R4取代)、-S02-N-哌^^(其中哌咬任选其中Rl独立地是被R4取代)、-802-1^-吗啉基或-义-(<:112)11-115(其中X--S-或-CHr且n 是0、 1、 2、 3或4);其中当n是0时，则(CH2)n是键；R2独立地是-H或-(d-Ci)烷基(任选被1至3个卣素取代)；R3独立地是-(d-C6)烷基(任选被i至3个离素取代)、-((:2-<:4)亚烷基-^吡咯烷基、-(C2-C4)亚烷基-N-哌^、 -(C2-C4)亚烷基-N-吗啉基、-(d-CO亚烷基國2誦p比-狄、國(C广C4)亚烷基曙3画吡狄或-(C广C4)亚烷基画4-吡絲； R4独立地是-CH3、 -CF3、 -CN或-S02CH3; R5独立地是画N(R2)(d-C6)烷基(任选被1至3个囟素取代)、-]\(^2)(((:3-(:7)环烷基)、 國N(R2)(-CH2-苯基)、-N-吡咯烷基、-N-哌咬基、-N-吗啉基、-N-派嚷画N画 甲基、_2-吡咬基、國3國吡梵基、-4- ^^^、國2-嘧啶基或誦4誦嘧咬基，但 条件是其中X是-S-且n是0或1，则R5不是-N(R2)(d-C6)烷基(任 选被1至3个卤素取代)、-N(R2)((C3-C7)环烷基)、-]\(1^2)(-(:112-苯基)、 -N-吡咯烷基、-N-哌錄、-N-吗啉基或-N-旅"秦-N-曱基； R6独立地是-H或-(d-C3)烷基(任选被1至3个面素取代)；和 R7独立地是-H或-(d-C3)烷基(任选被1至3个囟素取代)。本专利技术提供对组胺H3受体具有选择性和高结合亲和性的化合物，因 此这些化合物可用作组胺H3受体拮抗剂或反向激动剂。另一方面，本发 明提供可用作組胺H3受体的选择性拮抗剂或反向激动剂，但对GPRv53 具有很少或没有结合亲和性。另外，本专利技术提供治疗神经系统障碍的方法， 该方法包括对有需要的患者施用有效量的式I化合物。本专利技术还提供治疗 肥胖症或认知障碍的方法，该方法包括对有需要的患者施用有效量的式I 化合物。再一方面，本专利技术提供包含组胺H3受体的拮抗剂或反向激动剂 的药物组合物。本文所述化合物、组合物和方法描述中所用常规术语具有它们的通常 含义。在本申请通篇中，以下术语具有所指明的含义术语"GPRv53"是指Oda等人(同上)描述的最近鉴别的新组胺受体。这种受体的其它名称是PORT3或H4R,术语"H3R"是指抑制多种单胺、 包括组胺释放的组胺H3受体。术语"H1R，，是指组胺H1受体亚型。术语 "H2R"是指组胺H2受体亚型。术语"H3R拮抗剂"定义为一种本专利技术 化合物，其具有响应激动剂R(-)a甲基组胺而阻断毛喉素(forskolin)-刺激 cAMP产生的能力。术语"H3R反向激动剂"定义为一种本专利技术化合物， 其具有抑制H3R组成型活性的能力。"选择性H3R拮抗剂或反向激动剂" 是指一种本专利技术化合物，其对H3组胺受体比对GPRv53组胺受体具有更 高的亲和力。在本文通式中，常规化学术语具有它们的通常含义。 "(d-C4)亚烷基"是1至4个碳原子组成的直链或支链构型的饱和烃 二基基团。包括在该术语范围内的有亚曱基、1,2-乙烷-二基、l，l-乙烷-二 基、1，3-丙烷-二基、1，2-丙烷-二基、1，3-丁烷-二基、1，4-丁烷-二基等。"(C2-C4) 亚烷基"是2至4个碳原子组成的直链或支链构型的饱和烃二基基团。包 括在该术语范围内的有l，2-乙烷-二基、1，3-丙烷-二基、1，2-丙烷-二基、1，3-丁烷-二基、1，4-丁烷-二基等。"(d-C3)烷基"是l至3个碳原子的烷基，如甲基、乙基、丙基等， 任选被1至3个卣素取代；"(d-C4)烷本文档来自技高网...
【技术保护点】
结构由式Ⅰ代表的化合物或其药学可接受的盐，＊＊＊（Ⅰ）其中：Ｒ１独立地是－Ｎ（Ｒ２）（Ｒ３）、－Ｎ（Ｒ２）ＳＯ↓［２］－苯基（其中苯基任选被Ｒ４取代）、－Ｎ（Ｒ２）ＳＯ↓［２］－ＣＨ↓［２］－苯基（其中苯 基任选被Ｒ４取代）、－Ｎ－吡咯烷基（其中吡咯烷任选被Ｒ４取代）、－Ｎ－哌啶基（其中哌啶任选被Ｒ４取代）、－Ｎ－吗啉基、－Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｒ３）、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）（Ｒ３）、－ＳＯ↓［２］Ｎ（Ｒ２）（Ｒ３）、－ＳＯ↓［２］－Ｎ－吡咯烷基（其中吡咯烷任选被Ｒ４取代）、－ＳＯ↓［２］－Ｎ－哌啶基（其中哌啶任选被Ｒ４取代）、－ＳＯ↓［２］－Ｎ－吗啉基或－Ｘ－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－Ｒ５（其中Ｘ＝－Ｓ－或－ＣＨ↓［２］－且ｎ是０、１、２、３或４）；其中当ｎ是０时，则（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］是键；Ｒ２独立地是－Ｈ或－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷基（任选被１至３个卤素取代）；Ｒ３独立地是－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基（任选被１至３个卤素取代）、－（Ｃ↓［２］－Ｃ↓［４］）亚烷基－Ｎ－吡咯 烷基、－（Ｃ↓［２］－Ｃ↓［４］）亚烷基－Ｎ－哌啶基、－（Ｃ↓［２］－Ｃ↓［４］）亚烷基－Ｎ－吗啉基、－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）亚烷基－２－吡啶基、－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）亚烷基－３－吡啶基或－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）亚烷基－４－吡啶基；Ｒ４独立地是－ＣＨ↓［３］、－ＣＦ↓［３］、－ＣＮ或－ＳＯ↓［２］ＣＨ↓［３］；Ｒ５独立地是－Ｎ（Ｒ２）（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基（任选被１至３个卤素取代）、－Ｎ（Ｒ２）（（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［７］）环烷基） 、－Ｎ（Ｒ２）（－ＣＨ↓［２］－苯基）、－Ｎ－吡咯烷基、－Ｎ－哌啶基、－Ｎ－吗啉基、－Ｎ－哌嗪－Ｎ－甲基、－２－吡啶基、－３－吡啶基、－４－吡啶基、－２－嘧啶基或－４－嘧啶基，但条件是：其中Ｘ是－Ｓ－且ｎ是０或１，则Ｒ５不是－Ｎ（Ｒ２）（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基（任选被１至３个卤素取代）、－Ｎ（Ｒ２）（（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［７］）环烷基）、－Ｎ（Ｒ２）（－ＣＨ↓［２］－苯基）、－Ｎ－吡咯烷基、－Ｎ－哌啶基、－Ｎ－吗啉基或－Ｎ－哌嗪－Ｎ－甲基；Ｒ６独立地是－Ｈ 或－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］）烷基（任选被１至３个卤素取代）；和Ｒ７独立地是－Ｈ或－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］）烷基（任选被１至...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：LS毕维斯，DR分雷，RA伽德斯基，PA希普斯金德，WJ洪巴克，CD杰苏达森，RT皮卡德，高赤贵子，GM沃特，
申请(专利权)人：伊莱利利公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]
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