本发明专利技术涉及１０－［（３Ｒ）－１－氮杂双环［２．２．２］辛烷－３－基甲基］－１０Ｈ－吩噻嗪，１０－［（３Ｓ）－１－氮杂双环［２．２．２］辛烷－３－基甲基］－１０Ｈ－吩噻嗪，或１０－［（３Ｒ，３Ｓ）－１－氮杂双环［２．２．２］辛烷－３－基甲基］－１０Ｈ－吩噻嗪或其药学上可接受的盐在制备预防或治疗涉及组胺Ｈ４受体的病症的药物中的用途。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗或预防涉及组胺H4受体的病症的美喹他嗪本专利技术主要涉及10-[(3R，3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷_3_基甲基]-10H-吩噻 嗪，10- [ (3S)-1-氮杂双环[2. 2. 2]辛烷-3-基甲基]-10H-吩噻嗪，或10- [ (3R)-1-氮杂双 环[2. 2. 2]辛烷-3-基甲基]-10H-吩噻嗪及其药学上可接受的盐在制备通过局部、口服或 肺部途径预防或治疗由组胺H4受体的激活所介导的病症的药物中的用途。10-[(3R)-1-氮 杂双环[2. 2. 2]辛烷-3-基甲基]-10H-吩噻嗪和10-[(3S)-1-氮杂双环[2. 2. 2]辛 烷-3-基甲基]-10H-吩噻嗪由外消旋体衍生而来。首先，这个外消旋体是有效治疗过敏性 病症的药物。其为Hl类的抗组胺。其具有不对称的碳，从而引起两个不同的空间构型左 旋(S构型)和右旋(R构型)。两种对映异构体和外消旋混合物的药理学研究显示这些 化合物出人意料的具有针对组胺H4受体的亲和性。这个性质是在其针对Hl受体的亲和性 之外的性质。在现有技术中没有证明甚至是简单考虑过这个特别性质。以下例证这个特别 性质。由Nakamura等人(2000)描述并由Morse等人(2001)克隆的H4受体是与Gi/o 异二聚体偶联的具有390个氨基酸的跨膜蛋白，其激活诱导细胞内钙流动、cAMP的下降和 MAP激酶途径的激活。虽然该受体在三维结构上与Hl受体相似，但是它们只有35%的同源 性。人们普遍推测不同的生理学或生理病理学效应将表达一个或另一个组胺受体亚 型的激活。这种受体选择性将证明组胺受体亚型的存在。Hl受体的激活诱导蛋白Gq的激 活，H2受体的激活诱导蛋白Gs的激活，H3受体的激活诱导蛋白Gi/o的激活(Lovenberg 等人，1999)。功能上来讲，这些受体的激活是由不同的分子效应表达的。取决于所考 虑的H3受体的配体，一些对H4受体具有亲和性。这些包括噻普酰胺(thioperamide)、 (31(^6即1~0 ^、丨11^{^和1 -0-甲基组胺。此外，受体亚型的分布也是不同的。对于人类 来讲，H4受体主要表达于外周组织，例如骨髓细胞和造血细胞(嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细 胞、肥大细胞、T淋巴细胞和树突状细胞)。除了它们的解剖学分布之外，组胺受体在生理病理学中的作用的特异性取决于这 些过程中组胺的参与。已经很好地确定了组胺作为过敏症调节子的功能。最近的数据赋予 了组胺在调节免疫反应中的功能，更确切地说是通过最近描述的H4受体。H4受体拮抗剂抑 制T淋巴细胞的反应，根据细胞凋亡蛋白激酶依赖性过程，H4受体的灭活在体外抑制了针 对抗原刺激的细胞免疫反应(Sugata等人，2007)。组胺是速发型过敏反应的重要调节子， 但是其也干预抗原递呈细胞的调控(Dy等人，2004)。因此，H4受体的激活诱导免疫活性树 突状细胞中的单核细胞分化。当H4受体被激活时，出现IL-12 p70的下降并引起单核细胞 的分化(Gutzner等人，2005)。Takeshita等人(2003)公开H4受体直接干预多核中性粒细 胞的募集，这种募集或趋向性依赖于肥大细胞。因此，已经清楚地确定了趋向性的下降以及通过H4受体灭活引起的中性粒细胞 渗透的下降。例如，在注射某些试剂例如角叉菜胶引起的炎症的模型中，或者在卵白蛋白刺 激导致的炎症的模型中，H4受体拮抗剂的重要性显示作为控制外周炎症现象的假定试剂。 主要部分涉及生理病理性症状·遗传性过敏皮炎，皮肤瘙痒；·支气管炎症(哮喘、阻塞性支气管肺病)；·肠炎症(肠应激综合征)；·关节炎症(风湿性关节炎)；·引起血管形成的瘤周基质的炎症及其结果肿瘤的发生。H4警体参与皮肤炎症/痦痒通过特异性配体例如JNJ7777120抑制H4受体限制了动物中的自我挠搔行为，其 中在所述动物中预先通过皮下注射组胺诱导瘙痒(Bell等人，2004)。似乎H4受体拮抗剂 的活性高于Hl拮抗剂(例如地氯雷他定或西替利嗪)的活性。但是，在该模型中，这些“经 典”抗组胺的活性不为零，因此显示Hl抗组胺的抗瘙痒效应不依赖于其镇静特性。此外，对 于一些剥夺了镇静效应的Hl拮抗剂也显示出了这种抗瘙痒活性。另外，H4受体的外周定位 确认了一种假设，根据该假设，H4受体的灭活使得能够局部控制影响，而不是中心控制。受 体H4的表达确认了这些数据。确实，根据Lippert等人(2004)，人类皮肤肥大细胞表达组 胺H4受体，这确认了组胺作为皮肤炎症的自分泌和副分泌调节子的作用。此外已经表明 在没有遗传性过敏症的病人的T淋巴细胞中，组胺通过抑制STATl蛋白的激活经由H4受体 发挥作用。这个信使是激活控制免疫反应和Thl/Th2平衡的转录因子的蛋白。在患有遗传 性过敏症的病人的淋巴细胞的情形中，信号仍然是由组胺对H4受体的激活所介导，并最终 由干扰素-Y的产生所表达。这个因子引起炎症现象的扩大。在没有遗传性过敏症的病人 的细胞中，STATl的表达已经被降低并且干扰素-γ水平低。因此，在患有遗传性过敏症的 病人中H4受体的抑制比健康志愿者中更加有效(Horr等人，2006)。因此可以得出结论H1拮抗剂与H4拮抗剂偶联的组合效应将构成旨在限制瘙痒 的皮肤病学上的结果(例如疥疮)及其并发症(损伤、感染)的治疗试剂的选择权利。H4受体参与气道炎症H4受体在支气管和肺泡上皮中的表达引起研究者探索其在支气管炎症现象(例 如哮喘或阻塞性支气管肺病)中的参与。这些使用卵白蛋白刺激的病症的动物模型使得可 以确定H4受体在该情况下的作用(Dimford等人，2006)。如前所见，通过特异性拮抗剂将 H4受体灭活后限制了趋向性从而限制了中性粒细胞进入发炎的肺部上皮细胞。其结果是打 乱了免疫和炎性级联。确实，当H4受体被中和后，CD4 T淋巴细胞不再被激活。此外，化学 因子和细胞因子水平下降，结果是T淋巴细胞反应减少。因此，可以合乎逻辑地推出任何H4 受体拮抗剂都是抵抗肺部上皮细胞中炎症现象的试剂，不论其来源中毒，过敏反应或肿瘤 诱导的慢性呼吸性窘迫。H4受体参与肠道炎症在Varga等人(2005)的研究中提供了 H4受体拮抗剂抑制炎症现象的另一个例 子。在动物中通过施用三硝基苯诱导结肠的炎症。预先以H4受体拮抗剂进行处理。在最 后，经此预处理的动物比对照动物具有更少的组织学炎症得分。与此并行，观察到炎性因子 例如TNF-α水平的下降。因此，H4受体抑制剂在病症例如肠应激综合征中显示了其重要 性。H4受体参与关节炎症在与风湿性关节炎相联的炎症现象中也确定了 H4受体的参与。Ikawa等人(2005)4通过间接测量来自风湿性关节炎患者的滑膜细胞的样品中的转录本(RT-PCR)分析了 H4受 体的表达。分析显示在这些样品中H4受体的表达非常高，这提示组胺H4受体在与风湿性 关节炎相联的炎性级联中发挥作用。因此，H4受体抑制剂在滑膜细胞的炎性病症中显示出一些重要性。H4警体参与和肿瘤发牛相关的血管形成在一些肿瘤组织中发现了组胺脱羧酶(一种催化组胺合成的酶)的活性。这并不 一定意味着组胺水平的升高引起肿瘤现象的出现，但是，已经清楚地确定与组织癌化同时 出现的炎症涉及组胺。在结肠肿瘤、乳本文档来自技高网...
【技术保护点】
１０－［（３Ｒ）－１－氮杂双环［２．２．２］辛烷－３－基甲基］－１０Ｈ－吩噻嗪，１０－［（３Ｓ）－１－氮杂双环［２．２．２］辛烷－３－基甲基］－１０Ｈ－吩噻嗪，或１０－［（３Ｒ，３Ｓ）－１－氮杂双环［２．２．２］辛烷－３－基甲基］－１０Ｈ－吩噻嗪或其药学上可接受的盐在制备预防或治疗涉及组胺Ｈ４受体的病症的药物中的用途，所述病症选自遗传性过敏性皮炎、瘙痒或支气管炎症，例如哮喘和阻塞性支气管肺病。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】FR 2007-12-4 0759538;FR 2008-6-23 085414410-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-基甲基]-10H-吩噻嗪，10-[(3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-基甲基]-10H-吩噻嗪，或10-[(3R，3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-基甲基]-10H-吩噻嗪或其药学上可接受的盐在制备预防或治疗涉及组胺H4受体的病症的药物中的用途，所述病症选自遗传性过敏性皮炎、瘙痒或支气管炎症，例如哮喘和阻塞性支气管肺病。2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述药物是10-[(3S)-1-氮杂双环 [2. 2. 2]辛烷-3-基甲基]-10H-吩噻嗪。3.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述药物是10-[(3R)-1-氮杂双环 [2. 2. 2]辛烷-3-基甲基]-10H-吩噻嗪。4.根据权利要求1或3所述的用途，其特征在于，所述药物以适合于口服施用的形式提 供，其包含足以拮抗靶标组胺H4受体的量的活性成分。5.根据权利要求4所述的用途，其特征在于，所述药物以口服剂量单元提供，从而能够 提供1 μ g/kg至10mg/kg，优选0. 01mg/kg至lmg/kg的施用剂量。6.根据权利要求4或5所述的用途，其特征在于，所述药物以药片的形式提供。7.根据权利要求4或5所述的用途，其特征在于，所述药物以口服喷雾溶液或吸入式粉 末的形式提供，特别适合于治疗哮喘或阻塞性支气管肺病。...
【专利技术属性】
技术研发人员：T克莱尔，C普日贝尔斯基，J蒂内凡尔赛，D屈萨克，
申请(专利权)人：皮埃尔法布雷医药公司，
类型：发明
国别省市：FR[法国]
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