本发明专利技术涉及式Ⅰ（其中变量Ａ↑［１］、Ａ↑［２］、Ｂ、Ｊ、Ｋ、ｍ、ｎ、Ｒ↑［４］、Ｒ↑［５ａ］、Ｒ↑［５ｂ］和Ｒ↑［５ｃ］如说明书中所定义）化合物，其用作ＣＧＲＰ受体拮抗剂并用于治疗或预防ＣＧＲＰ累及的疾病，例如头痛、偏头痛、和丛集性头痛。本发明专利技术也涉及包含这些化合物的药物组合物以及这些化合物和组合物在预防或治疗ＣＧＲＰ累及的疾病中的用途。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
技术介绍
CGRP(降血素基因相关肽)为天然存在的37个氨基酸组成的肽，它产生于特定组织对降血钙素信使RNA的依次处理并广泛分布于中枢和周围神经系统。CGRP主要位于感觉传入和中枢神经元中并斡旋几种生物学上的作用，包括血管舒张。CGRP在大鼠和人类中分别表达为α-和β-形式，它们具有不同的一个和三个氨基酸。CGRP-α和CGRP-β显示相似的生物学性质。一旦从细胞中释放，CGRP就通过结合到特定的细胞表面受体(主要结合到活化的腺苷酸环化酶)开始其生物学反应。在包括脑、心脏血管、内皮和平滑肌来源的几种组织和细胞中，已经鉴定出CGRP受体并进行了药理学评价。基于药理学性质，这些受体分为至少两种亚型，标示为CGRP1和CGRP2。人α-CGRP-(8-37)，缺少七个N-末端氨基酸残基的CGRP片段，为CGRP1的选择性拮抗剂，而CGRP的线形类似物，半胱氨酸二乙酰氨基甲基酯CGRP(CGRP)，为CGRP2的选择性激动剂。CGRP为有效的血管扩张剂，这在脑血管病症例如偏头痛和丛集性头痛的病理学中已有暗示。在临床研究中，发现在偏头痛发作期间颈静脉中出现升高的CGRP水平(Goadsby等，Ann.Neurol.，1990，28，183-187)。CGRP激活颅内血管平滑肌上的受体，导致血管舒张增加，这被认为是偏头痛发作期间头痛的主要来源(Lance，HeadachePathogenesisMonoamines，Neuropeptides，Purines and Nitric Oxide，Lippincott-Raven Publishers，1997，3-9)。脑膜中动脉，硬脑脊膜中的主要动脉，受三叉神经节感觉纤维(其包含几种神经肽，包括CGRP)的神经支配。猫三叉神经节兴奋导致CGRP水平增加，在人类，三叉神经系统激活引起脸红和表面颈静脉CGRP水平增加(Goadsby等，Ann.Neurol.，1988，23，193-196)。电刺激大鼠硬脑脊膜增加脑膜中动脉的直径，该作用被先前给予CGRP(8-37)，肽类CGRP拮抗剂所阻断(Williamson等，Cephalalgia，1997，17，525-531)。三叉神经节兴奋增加大鼠面部血液流动，这可被CGRP(8-37)所抑制(Escort等，Brain Res.1995，669，93-99)。电刺激绒猴三叉神经节产生面部血液流动增加，这可被非肽类CGRP拮抗剂BIBN4096BS所阻断(Doods等，Br.J.Pharmacol.，2000，129，420-423)。因此CGRP的血管作用可以被CGRP拮抗剂减弱、防止或翻转。CGRP-介导的大鼠脑膜中动脉血管舒张显示出激活三叉神经尾核的神经元(Williamson等，The CGRP FamilyCalcitonin Gene-RelatedPeptide(CGRP)，Amylin，and Adrenomedullin，Landes Bioseience，2000，245-247)。同样地，偏头痛头痛期间硬脑脊膜血管膨胀可激活三叉神经神经元。一些偏头痛相关的症状，包括颅外痛和脸部异常性疼痛，可起因于激活的三叉神经神经元(Burstein等，Ann.Neurol.2000，47，614-624)。CGRP拮抗剂可以有益于减弱、防止或翻转神经元激活作用。本专利技术化合物担当CGRP拮抗剂的能力使其成为有用的药理学试剂，用于人类和动物中涉及CGRP的病症，尤其地用于人类中。这样的病症包括偏头痛和丛集性头痛(Doods，Curr Opin Inves Drugs，2001，2(9)，1261-1268；Edvinsson等，Cephalalgia，1994，14，320-327)；慢性紧张型头痛(Ashina等，Neurology，2000，14，1335-1340)；痛(Yu等，Eur.J.Pharm.，1998，347，275-282)；慢性痛(Hulsebosch等，Pain，2000，86，163-175)；神经源性炎症和炎性痛(Holzer，Neurosci.，1988，24，739-768；Delay-Goyet等，Acta Physiol.Scanda.1992，146，537-538；Salmon等，Nature Neurosci.，2001，4(4)，357-358)；目痛(May等.Cephalalgia，2002，22，195-196)，牙痛(Awawdeh等，Int.Endocrin.J.，2002，35，30-36)，非胰岛素依赖性糖尿病(Molina等，Diabetes，1990，39，260-265)；血管病症；炎症(Zhang等，Pain，2001，89，265)，关节炎、支气管高反应性、哮喘(Foster等，Ann.NY Acad.Sci.，1992，657，397-404；Schini等，Am.J.Physiol，1994，267，H2483-H2490；Zheng等，J.Virol.，1993，67，5786-5791)；休克、脓毒病(Beer等，Crit.Care Med.，2002，30(8)，1794-1798)；鸦片戒断综合征(Salmon等，Nature Neurosci.，2001，4(4)，357-358)吗啡耐受性(Menard等，J.Neurosei.，1996，16(7)，2342-2351)；男人和女人中的热潮红(Chen等，Lancet，1993，342，49；Spetz等，J.Urology，2001，166，1720-1723)；变应性皮炎(Wallengren，Contact Dermatitis，2000，43(3)，137-143)；牛皮癣；脑炎、脑创伤、局部缺血、中风、癫痫、和神经变性疾病(Rohrenbeck等，Neurobiol.of Disease 1999，6，15-34)；皮肤病(Geppetti和Holzer，Eds.，Neurogenic Inflammation，1996，CRCPress，Boca Raton，FL)、神经性皮肤胀红、皮肤蔷薇和红斑；耳鸣(Herzog等，J.Membrane Biology，2002，189(3)，225)；炎性肠病、肠易激综合征(Hoffman等Scandinavian Journal of Gastroenterology，2002，37(4)414-422)和膀胱炎。其中尤其重要的是急性或预防性治疗头痛，包括偏头痛和丛集性头痛。静脉内给予BIBN4096BS的临床研究，提供了CGRP拮抗剂用于治疗偏头痛有效的令人信服的证据。已发现此CGRP拮抗剂能安全有效地治疗急性偏头痛(Olesen等，N.Engl.J.Med.，2004，350(11)，1104-1110)。本专利技术涉及用作CGRP受体配体尤其用作CGRP受体拮抗剂的化合物、其制备方法、化合物在治疗中的应用、包含化合物的药物组合物和使用化合物的治疗方法。专利技术概述本专利技术涉及化合物，其为CGRP受体拮抗剂并用于治疗或预防CGRP累及的疾病，例如偏头痛。本专利技术也涉及包含这些化合物的药物组合物以及这些化合物和组合物在预防或本文档来自技高网...
【技术保护点】
式Ⅰ化合物： ＊＊＊ Ⅰ 其中： Ｂ为选自为下列的杂环： ＊＊＊ 其中虚线表示任选存在双键， 其中Ｂ为未取代的或被１－５个各自独立地选自Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］、Ｒ↑［３ａ］和Ｒ↑［３ｂ］的取代基取代， Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］、Ｒ↑［３ａ］和Ｒ↑［３ｂ］独立地选自为： （１）－Ｃ↓［１－６］烷基，其为未取代的或被１－７个各自独立地选自下列取代基取代： （ａ）卤素， （ｂ）羟基， （ｃ）－Ｏ－Ｃ↓［１－６］烷基， （ｄ）－Ｃ↓［３－６］环烷基， （ｅ）苯基或杂环，其中杂环选自为：吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、噻吩基、或吗啉基， 此苯基或杂环为未取代的或被１－５个各自独立地选自下列取代基取代：－Ｃ↓［１－６］烷基、－Ｏ－Ｃ↓［１－６］烷基、卤素、羟基、三氟甲基和－ＯＣＦ↓［３］， （ｆ）－ＣＯ↓［２］Ｒ↑［９］，其中Ｒ↑［９］独立地选自：氢、－Ｃ↓［５－６］环烷基、苯甲基、苯基和未取代的或被１－６个氟取代的－Ｃ↓［１－６］烷基， （ｇ）－ＣＯＮＲ↑［１０ａ］Ｒ↑［１１ａ］，其中Ｒ↑［１０ａ］和Ｒ↑［１１ａ］各自独立地选自为：氢、－Ｃ↓［５－６］环烷基、苯甲基、苯基、和未取代的或被１－６个氟取代的－Ｃ↓［１－６］烷基， 或Ｒ↑［１０ａ］和Ｒ↑［１１ａ］连接形成为选自下列的环：吖丁啶基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、或吗啉基， （２）－Ｃ↓［３－６］环烷基，其为未取代的或被１－７个各自独立地选自下列取代基取代：卤素、羟基、－Ｏ－Ｃ↓［１－６］烷基、三氟甲基和苯基， （３）苯基或杂环，其中杂环选自为：吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噻吩基、吡咯烷基、噻唑基、噁唑基、哌啶基、和吗啉基，此苯基或杂环为未取代的或被１－５个各自独立地选自下列取代基取代： （ａ）－Ｃ↓［１－６］烷基，其为未取代的或被１－６个氟取代的， （ｂ）卤素， （ｃ）羟基， （ｄ）－Ｏ－Ｃ↓［１－６］烷基，其为未取代的或被１－６个氟取代， （ｅ）－Ｃ↓［３－６］环烷基， （ｆ）苯基，其为未取代的或被１－５个各自独立地选自下列取代基取代：－Ｃ↓［１－６］烷基、－Ｏ－Ｃ↓［１－６］烷基、卤素、羟基和三氟甲基， （ｇ）－ＣＯ↓［２］Ｒ↑［９］， （ｈ）－ＮＲ↑［１０］Ｒ↑［１１］，...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：IM贝尔，CA斯坦普，
申请(专利权)人：默克公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]
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