本发明专利技术公开了式（Ⅰ）化合物，其中ｍ、ｎ、ｐ、Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］和Ｘ在此处确定，所述的化合物是黑色素聚集激素（ＭＣＨ）的新型拮抗剂，以及制备该类化合物的方法。在另一个实施方案中，本发明专利技术公开了包含此ＭＣＨ拮抗剂的药物组合物，以及使用其治疗肥胖症、代谢性疾病、进食障碍疾患如饮食过量和糖尿病的方法。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及黑色素聚集激素(MCH)拮抗剂及其在治疗代谢性疾病和进食障碍疾患中的用途，具有MCH受体调节活性的新型化合物，包含一个或多个这种调节剂的药物组合物，制备这种调节剂的方法以及使用这种调节剂治疗肥胖症、糖尿病和相关疾病的方法。
技术介绍
MCH，环形肽，是十年前首先在硬骨鱼中被识别，其似乎调节颜色变化。近来，由于在哺乳动物中MCH作为进食行为调节剂的可能的作用其已成为研究的主题。如Shimada et al.，Nature，Vol.396(17 Dec.1998)，pp.670-673，MCH-deficient mice have reduced body weight andleanness due to hypophagia(reduced feeding)所报道的。由他们发现的结果看来，有人建议MCH拮抗剂可以有效治疗肥胖症。美国专利号5,908,830公开了治疗糖尿病或肥胖症的联合治疗，包括给予代谢率增加剂和摄食行为变调剂，后者的一个实例是MCH拮抗剂。进一步地，MCH受体拮抗剂在治疗抑郁和/或焦虑中也是有用的。Borowksy et al.，Nature Medicine，8，pp.825-830(01 Aug 2002)。WO 03/047568公开了具有MCH拮抗活性的化合物。预期的目标是发现发挥低hERG活性以显示较好的和较少的副作用的化合物。专利技术概述在一个实施方案中，本专利技术提供了具有MCH拮抗活性的新型杂环化合物。这些化合物用下式表示 式I或其可药用盐或溶剂化物，其中 表示(a)单键(b)双键，或(c)环烷基环，其阴影线是-(CR14R15)s-，其中s是1、2、3或4；m是0、1或2；n是0或1，而n和m的和为1-3；p是0、1、2、3或4；X选自 和 R1是 R2是 或 其中r是0、1、2或3；R3是-(CR5R6)1-3-NR7R8，或R3是 其中t是1、2、3、4或5；R4是氢或烷基；R5和R6可能相同或不同，各自是氢或烷基；R7是氢、烷基、酰基、烷氧基羰基、芳基磺酰基或烷基磺酰基；R8是氢、烷基、酰基、-C(O)NH2、-C(O)NH-烷基、-C(O)N(烷基)2、烷氧基羰基、芳基磺酰基或烷基磺酰基；或者R7和R8，与其连接的氮一起结合形成杂环，其中所说的杂环可任选被1或2个环系取代基取代，各环系取代基独立地选自烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳烷基、烷基芳基、杂芳烷基、杂芳基烯基、杂芳基炔基、烷基杂芳基、羟基、羟基烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、酰基、芳酰基、卤代、硝基、氰基、羧基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、烷硫基、芳硫基、杂芳硫基、芳烷硫基、杂芳烷基硫代、环烷基、杂环基、-C(＝N-CN)-NH2、-C(＝NH)-NH2、-C(＝NH)-NH(烷基)、Y1Y2N-、Y1Y2N-烷基-、Y1Y2NC(O)-、Y1Y2NSO2-和-SO2NY1Y2，其中Y1和Y2可能是相同的或不同的，且独立地选自氢、烷基、芳基、环烷基和芳烷基；R9是氢或烷基；R10是1-3部分，各R10独立地选自氢、羟基、烷氧基、烷氧基烷基、羟基烷基、烷基和卤代，条件是当R10与邻近N的碳相连时，其不是卤代；R11是氢、烷基、烷氧基烷基、羟基烷基、酰基、烷氧基羰基、-C(O)NR7R8、-烷基C(O)NR7R8、芳基磺酰基、烷基磺酰基或-烷基C(O)2R4；R12是1-4部分，各R12独立地选自氢、烷基、烷氧基烷基或羟基烷基；Ar是(R13)u-取代的芳基或(R13)u-取代的杂芳基，其中u是1-3的数字；且各R13独立地选自氢、羟基、卤代、烷基、烷氧基、-OCF3、-CF3、-SO2-烷基、-NO2、-SCF3和-CN，或者在芳基或杂芳基环的邻近的碳上的两个R13部分可能连接以形成 或 R14是氢、烷基、-CH2OH、卤代、-CN、-OH、烷氧基或-NR7R8；并且R15是氢、烷基、-CH2OH、卤代、-CN、-OH、烷氧基或-NR7R8。本专利技术也涉及用于治疗代谢性疾病如肥胖症、那些与肥胖症和进食障碍疾患相关的疾病如饮食过量的药物组合物，使用化合物式I或其盐或溶剂化物。一方面，本专利技术涉及使用化合物式I或其盐或溶剂化物，治疗代谢性疾病如肥胖症和/或进食障碍疾患如饮食过量的方法。另一个实施方案包括治疗进食障碍疾患的方法，其包含给予需要此治疗的哺乳动物一定量的第一种化合物，所说的第一种化合物是化合物I或其盐或溶剂化物；和第二种化合物，所说的第二种化合物是抗肥胖症和/或厌食药，其中第一种和第二种化合物的量产生预期的治疗效应。另一方面，本专利技术涉及用于治疗肥胖症的药物组合物，其包含肥胖症治疗量的至少一种化合物式I，或所说化合物的可药用盐或溶剂化物以及可药用载体。专利技术详述本专利技术涉及由结构式I表示的化合物，或其可药用盐或溶剂化物，其中各部分如上所述。本专利技术的一个方面包括那些式I化合物，其中 表示(a)双键或(b) 本专利技术的另一方面包括那些式I化合物，其中m是0或1，n是0或1且p是2或3。本专利技术的另一方面包括那些式I化合物，其中X选自 本专利技术的另一方面包括那些式I化合物，其中R1是 本专利技术的另一方面是式I化合物，其中R2是 本专利技术的另一方面是式I化合物，其中R3是-CH2-NR7R8，其R7和R8可任选结合并与其连接的氮形成杂环，其中所说的杂环可任选被羟基取代。本专利技术的另一方面是式I化合物，其中R7是氢或烷基，且R8是氢或烷基。本专利技术的另一方面是式I化合物，其中R10是1或2部分，且各R10独立地选自氢、羟基和烷氧基。本专利技术的另一方面是式I化合物，其中R10是1部分，且各R10独立地选自氢和羟基。本专利技术的另一方面是式I化合物，其中R11是氢或烷基。本专利技术的另一方面是式I化合物，其中R12是1或2部分，其各R12部分独立地选自氢、烷基、羟基烷基和烷氧基烷基。本专利技术的另一方面是式I化合物，其中Ar是(R13)2-取代的芳基、(R13)2-取代的杂芳基，其中各R13独立地选自卤代和-CF3。本专利技术的另一方面是式I化合物，其中R14是氢或烷基，且R15是氢或烷基本专利技术另外的方面包括那些式I化合物，其中 表示(a)双键或(b)-C(R14R15)-；m是1或2；n是0或1；p是2或3；X选自 和 R1是 R2是 或 其r是0、1、2或3；R3是-C(R5R6)-NR7R8，或者R7和R8可任选结合并与其连接的氮形成杂环，其中所说的杂环能任选被羟基取代；R7是氢或烷基；R8是氢或烷基；R10是1或2部分，且各R10独立地选自氢、羟基和烷氧基；R11是氢或烷基；R12选自氢、烷基、羟基烷基和烷氧基烷基；Ar是(R13)2-取代的芳基、(R13)2-取代的杂芳基，其中各R13独立地选自卤代和-CF3；R14是氢或烷基；并且R15是氢或烷基。本专利技术另外的方面包括那些式I化合物，其中 表示(a)双键或(b)-C(R14R15)-；m是1；n是0；p是2或3；X选自 和 R1是 R2是 R3是-C(R5R6)-NR7R8，或者R7和R8可任选结合并与其连接的氮形成杂环，其中所说的杂环能任选被羟基取代；R5和R6可相同或不同，各自是氢或烷基；R7是氢或本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种化合物，由结构式Ⅰ表示 ＊＊＊ 式Ⅰ 或其可药用盐，其中 ＊＊＊表示（ａ）单键（ｂ）双键，或（ｃ）环烷基环，其阴影线是－（ＣＲ↑［１４］Ｒ↑［１５］）↓［ｓ］－，其ｓ是１、２、３或４； ｍ是０、１或２； ｎ是０或１，而ｎ和ｍ的和为１－３； ｐ是０、１、２、３或４； Ｘ选自： ＊＊＊ Ｒ↑［１］是＊＊＊； Ｒ↑［２］是＊＊＊其中ｒ是０、１、２或３； Ｒ↑［３］是－（ＣＲ↑［５］Ｒ↑［６］）↓［１－３］－ＮＲ↑［７］Ｒ↑［８］，或Ｒ↑［３］是＊＊＊，其中ｔ是１、２、３、４或５； Ｒ↑［４］是氢或烷基； Ｒ↑［５］和Ｒ↑［６］可能相同或不同，各自是氢或烷基； Ｒ↑［７］是氢、烷基、酰基、烷氧基羰基、芳基磺酰基或烷基磺酰基； Ｒ↑［８］是氢、烷基、酰基、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ↓［２］、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－烷基、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（烷基）↓［２］、烷氧基羰基、芳基磺酰基或烷基磺酰基； 或者Ｒ↑［７］和Ｒ↑［８］，与其连接的氮一起结合形成杂环，其中所说的杂环可任选被１或２个环系取代基取代，各环系取代基独立地选自烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳烷基、烷基芳基、杂芳烷基、杂芳基烯基、杂芳基炔基、烷基杂芳基、羟基、羟基烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、酰基、芳酰基、卤代、硝基、氰基、羧基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、烷硫基、芳硫基、杂芳硫基、芳烷硫基、杂芳氧基硫代、环烷基、杂环基、－Ｃ（＝Ｎ－ＣＮ）－ＮＨ↓［２］、－Ｃ（＝ＮＨ）－ＮＨ↓［２］、－Ｃ（＝ＮＨ）－ＮＨ（烷基）、Ｙ↓［１］Ｙ↓［２］Ｎ－、Ｙ↓［１］Ｙ↓［２］Ｎ－烷基－、Ｙ↓［１］Ｙ↓［２］ＮＣ（Ｏ）－、Ｙ↓［１］Ｙ↓［２］ＮＳＯ↓［２］－和－ＳＯ↓［２］ＮＹ↓［１］Ｙ↓［２］，其中Ｙ↓［１］和Ｙ↓［２］可能是相同的或不同的，且独立地选自氢、烷基、芳基、环烷基和芳烷基； Ｒ↑［９］是氢或烷基； Ｒ↑［１０］是１－３部分，各Ｒ↑［１０］独立地选自氢、羟基、烷氧基、烷氧基烷基、羟基烷基、烷基和卤代，条件是当Ｒ↑［１０］与邻近Ｎ的碳相连时，其不是卤代； Ｒ↑［１１］是氢、烷基、烷氧基烷基、羟基烷基、酰基、烷氧基羰基、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ↑［７］Ｒ↑［８］、－烷基Ｃ（Ｏ）ＮＲ↑［７］Ｒ↑［８］、芳基磺酰基、烷基磺酰基或－烷基Ｃ（Ｏ）↓［...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：J苏，B麦基特里克，H唐，TK萨西库马，L强，
申请(专利权)人：先灵公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]
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