3-取代的-4-嘧啶酮衍生物制造技术

一种具有抑制τ蛋白激酶１活性的式（Ⅰ）代表的嘧啶酮衍生物或其盐、或其溶剂化物或其水合物，其中Ｒ↑［１］代表可被取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１２］烷基；Ｒ代表例如右式（Ⅱ）代表的基团，其中Ｒ↑［２］和Ｒ↑［３］独立地代表氢原子或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］烷基；Ｒ↑［４］代表可被取代的苯环、可被取代的萘环、可被取代的二氢化茚环、可被取代的四氢萘环、或具有１－４个选自氧原子、硫原子和氮原子的杂原子且总共具有５－１０个构成环的原子的任选取代的杂环。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及用作药物活性成分以预防和/或治疗主要因τ蛋白激酶1的异常活性引起的疾病，例如神经变性疾病(例如阿耳茨海默氏病)的化合物。
技术介绍
阿耳茨海默氏病是进行性的老年性痴呆，其中可观察到由于神经细胞退化和神经细胞数量的减少而导致明显的大脑皮层萎缩。在病理学上，在脑部可见大量的老年斑和神经原纤维缠结。患者的数量已经随着老年人口的增加而增加，并且一系列的社会问题因该病引起。尽管已经提出了很多理论，但是该病的病因仍然没有阐明。尽早辩明病因仍在期待中。 已知阿耳茨海默氏病的两项特征性病理改变的出现程度与智力障碍程度高度相关。因此，从20世纪80年代早期就开始在分子水平上对这两项病理学改变的组分进行调查研究以揭示这种疾病的病因。老年斑在细胞外聚集，并已阐明淀粉样β蛋白是其主要组分(本说明书下文中简称为“Aβ”Biochem.Biophys.Res.Commun.，120，855(1984)；EMBO J.，4，2757(1985)；Proc.Natl.Acad.Sci.USA，82，4245(1985))。另一项病理学改变，即，神经原纤维缠结中，称为配对螺旋丝(本说明书下文中简称为“PHF”)的双螺旋丝状物质在细胞内聚集，并且已经发现τ蛋白(脑部特有的一种微管关联蛋白)是其主要组分(Proc.Natl.Acad.Sci.USA，85，4506(1988)；Neuron，1，827(1988))。 此外，在基因研究的基础上，发现早老基因(presenilins)1和2是家族性阿耳茨海默氏病的致病基因(自然，375，754(1995)；科学，269，973(1995)；自然.376.775(1995))，并且已经发现早老基因1和2变种的存在促进Aβ的分泌(Neuron，17，1005(1996)；Proc.Natl.Acad.Sci.USA，94，2025(1997))。根据这些结果，一般认为，在阿耳茨海默氏病中，由于某些原因Aβ异常聚集和凝聚，引起PHF的形成进而导致神经细胞死亡。一般还认为谷氨酸流出细胞外以及谷氨酸盐受体对这种外流作出反应而被活化可能是脑血管缺血性意外导致神经细胞死亡的早期阶段中的重要因素(最新医学，49，1506(1994))。 已报道卡英酸处理，其刺激AMPA受体，一种谷氨酸盐受体，可增加作为Aβ前体的淀粉样前体蛋白(本说明书下文中简称为“APP”)的mRNA(Society for Neuroscience Abstracts，17，1445(1991))，而且还促进APP代谢(TheJournal of Neuroscience，10，2400(1990))。因此，可以肯定缺血性脑血管疾病所致的细胞死亡与Aβ聚集有关。已经发现Aβ异常聚集和凝聚的其它疾病包括，例如，特瓦(Down)综合症、单纯大脑淀粉样血管病引起的大脑出血、勒尾小体(Lewy body)病(神经进展，34，343(1990)；蛋白质核酸酶，41，1476(1996))等。此外，由于PHF聚集而表现出神经原纤维缠结的疾病的实例包括，进行性核上性麻痹、亚急性硬化性全脑炎的帕金森病、脑炎后帕金森病、拳击性脑炎、关岛(Guam)帕金森病-痴呆综合症、勒尾小体病等(蛋白质核酸酶，36，2(1991)；医学进展，158，511(1991)；蛋白质核酸酶，41，1476(1996))。 τ蛋白通常由一组在SDS-聚丙稀酰胺凝胶电泳中形成数条带的分子量为48-65kDa的相关蛋白质组成，而且其促进微管形成。已经证实与通常τ蛋白相比，患有阿耳茨海默氏病的大脑中与PHF结合的τ蛋白被异常磷酸化(J.Biochem.，99，1807(1986)；Proc.Natl.Acad.Sci.USA，83，4913(1986))。一种催化该异常磷酸化的酶已经被分离出来。该蛋白质被命名为τ蛋白激酶1(在本说明书下文中简称为“TPK1”)，并且其理化性质已经阐明(生物化学，64，308(1992)；J.Biol.Chem.，267，10897(1992))。此外，以TPK1的部分氨基酸序列为基础已经从大鼠大脑皮层cDNA文库中克隆了大鼠TPK1的cDNA，并测定了它的核苷酸序列和推导出氨基酸序列(日本专利未审公开号6-239893/1994)。其结果是揭示出大鼠TPK1的初始结构与称作大鼠GSK-3β的酶一致(糖原合成酶激酶3β，FEBS Lett.，325，167(1993))。 已报道老年斑的主要组分Aβ具有神经毒性(科学，250，279(1990))。然而，对于Aβ如何导致细胞死亡提出了许多理论，但仍然没有任何一个可靠的理论被确定。Takashima等人发现Aβ处理乳鼠海马原代培养系统引起细胞死亡，并由此发现Aβ处理后TPK1的活性增加以及Aβ所致的细胞死亡被反义TPK1抑制(Proc.Natl.Acad.Sci.USA，90，7789(1993)；日本专利未审公开号6-329551/1994)。 综上所述，抑制TPK1活性的化合物可能能够抑制Aβ的神经毒性以及PHF形成并抑制阿耳茨海默氏病中的神经细胞死亡，因而终止或延缓病情发展。这些化合物还可能被用作药物通过抑制Aβ的神经毒性而治疗缺血性脑血管病、特瓦综合症、大脑淀粉样血管病、勒尾小体病引起的大脑出血等。此外，这些化合物还可能被用作药物而治疗神经变性疾病如进行性核上性麻痹、亚急性硬化性全脑炎的帕金森病、脑炎后帕金森病、拳击性脑炎、关岛帕金森病-痴呆综合症、勒尾小体病、皮克氏病、皮质延髓退化、额颞性痴呆、血管性痴呆、跌打损伤、脑和脊髓外伤、周围神经病、视网膜病和青光眼，以及如下的其它疾病非胰岛素依赖性糖尿病、肥胖症、躁狂抑郁疾病、精神分裂症、秃发症、乳癌、非小细胞肺癌、甲状腺癌、T或B-细胞白血病和几种病毒诱发的肿瘤。 与后述式(I)代表的本专利技术化合物结构类似的化合物，下列式(A)代表的化合物是已知的 其中R代表2，6-二氯苄基、2-(2-氯苯基)乙基氨基、3-苯基丙基氨基或1-甲基-3-苯基丙基氨基(WO98/24782)。式(A)代表的化合物的特征是嘧啶环的5-位上具有4-氟苯基，在4-位上具有一羟基，并且不在本专利技术的范围内。而且，式(A)代表的化合物的主要药理学活性是抗炎作用，而式(I)代表的本专利技术化合物是用作TPK1抑制剂或临床治疗神经变性性疾病的药物，因此，它们的药理学活性完全相互不同。
技术实现思路
本专利技术所要达到的目的 本专利技术的目的是提供用作药物活性成分化合物以预防和/或治疗如阿耳茨海默氏病的疾病。更具体地说，其目的是提供用作药物活性成分的新化合物，其通过抑制TPK1活性而抑制Aβ的神经毒性以及PHF形成并通过抑制神经细胞凋亡使之能够从根本上预防和/或治疗如阿耳茨海默氏病的神经变性疾病。 达到该目的的方式 为了达到上述目的，本专利技术的专利技术人筛选了具有抑制TPK1磷酸化作用活性的多种化合物。结果，他们发现下式(I)代表的化合物具有所需的活性并可用作预防和/或治疗上述疾病的药物活性成分。本专利技术是基于这些发现完成的。 因此本专利技术提供了式(I)代表的嘧啶酮衍生物或其盐、或其溶剂化物或其水合物 其中R1代表可被取代的本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式（Ⅰ）代表的嘧啶酮衍生物或其盐、或其溶剂化物或其水合物：　　　　＊＊＊　　（Ⅰ）　　　　其中Ｒ↑［１］代表可被取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１２］烷基；　　　　Ｒ代表下式Ⅳ或Ⅴ中的任一基团：　　　　＊＊＊　　　　Ｒ↑［９］和Ｒ↑［１０］代表可被取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］烷基、可被取代的Ｃ↓［３］－Ｃ↓［８］环烷基、可被取代的苯环、可被取代的萘环、具有１－４个选自氧原子、硫原子和氮原子的杂原子且总共具有５－１０个构成环的原子的任选取代的杂环，或者Ｒ↑［９］和Ｒ↑［１０］代表－Ｎ（Ｒ↑［１１］）（Ｒ↑［１２］），其中Ｒ↑［１１］代表氢原子、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］烷基；并且Ｒ↑［１２］代表Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］烷基、可被取代的苯环、可被取代的萘环、或者具有１－４个选自氧原子、硫原子和氮原子的杂原子且总共具有５－１０个构成环的原子的任选取代的杂环；　　　　并且Ｘ代表ＣＨ↓［２］、Ｏ或ＮＲ↑［１３］，其中Ｒ↑［１３］代表氢原子或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］烷基。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：上原史朗，有友启一，照田文，比企绅介，奥山昌弘，臼井义浩，大泉充，渡边和俊，山越康一，
申请(专利权)人：三菱制药株式会社，赛诺菲安万特公司，
类型：发明
国别省市：JP[日本]