杂环类酰胺化合物及其医药用途制造技术

＊＊＊ （Ⅰ） 通式（Ⅰ）所代表的杂环类化合物或其药理学上可接受的盐，及其所构成的医药组合物，其中每种符号均有说明书中所定义的含义。这些杂环类酰胺化合物及其药理学上可接受的盐有抑制包括人类在内的哺乳动物身上的胃促胰酶的优异效果，而且可以是经口或非经肠给药的。因此，它们可用作一种胃促胰酶抑制剂，而且可用于预防和治疗由胃促胰酶所引起的各种疾病，例如，由血管紧张素Ⅱ所引起的那些疾病。（*该技术在2016年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及新型杂环类酰胺化合物及其药理学上可接受的盐、其医药组合物、及其医药用途。尤其涉及药理学上、诊断上以及疾病的预防和治疗上有用的吡啶酮和嘧啶酮乙酰胺衍生物及其药理学上可接受的盐。此外，本专利技术还涉及上述杂环酰胺化合物合成所需要的中间体。血管紧张素Ⅱ有引起血管强烈收缩而使血压上升或刺激肾上腺皮质分泌有钠贮留作用的醛甾酮等生理活性，而且被认为是引起高血压、心肥大、心肌梗塞、动脉硬化、糖尿病性和非糖尿病性肾疾病、PTCA(经皮经管冠状动脉形成术)后的血管再狭窄等疾病的病因物质或危险因子。这种血管紧张素Ⅱ已知是从血管紧张素Ⅰ即由生物体内存在的10个氨基酸组成的肽断裂2个氨基酸残基生成的，而且该断裂涉及血管紧张素转化酶(ACE)，因此，已开发了为数众多的ACE抑制剂作为上述疾病的预防和治疗剂。同时，近年来，丝氨酸蛋白酶的子家族之一、包括人体心脏胃促胰酶、人体乳突细胞胃促胰酶和人体皮肤胃促胰酶在内的胃促胰酶群的作用日益引人瞩目。胃促胰酶，除已查明与上述从血管紧张素Ⅰ向血管紧张素Ⅱ的转化中不基于ACE的血管紧张素Ⅱ生成过程有关(Okunishi et al.,Jpn.J.Pharmacol.1993,62,p.207etc.等)外，也已知以细胞外基体、细胞分裂素(cytokine)、物质P、VIP(血管活性肠多肽)、脱辅基蛋白B等许多生理活性物质为基质，还搞清了与胶原酶等其它蛋白酶的活化有关(Miyazaki等人，医学进展，1995,172,p559)。因此，胃促胰酶抑制剂，除因其抑制ACE非依赖型血管紧张素Ⅱ的生成而可望成为血管紧张素Ⅱ作用的抑制剂外，也可望成为胃促胰酶引起的各种疾病的预防·治疗剂，基于这些考虑，已经有人提出了关于胃促胰酶抑制剂的专利申请(WO 93/25574)。诚然，在PFIZER公司申请的上述专利WO93/25574中，公开了包括人体心脏胃促胰酶在内的胃促胰酶群的抑制剂的一系列肽类化合物。但这些化合物是肽类的，因而就经口吸收性等方面而言还不令人满意，而且没有全部显示药理试验结果。另一方面，ZENECA公司申请的专利(特开平5-286946号公报、特开平6-56785号公报、WO93/21210)以及J.Med.Chem.1994,37,p3090；J.Med.Chem.1994,37,p3303；J.Med.Chem.1994,37,p3313等中也公开或报告了作为人体白血球弹性蛋白酶抑制剂的杂环化合物，而且已知这些化合物能选择性抑制人体白血球弹性蛋白酶。本专利技术的目的，是提供有优异胃促胰酶抑制活性的新型化合物、其医药组合物、以及胃促胰酶抑制剂。专利技术公开本专利技术者等人为达到上述目的而进行深入研究的结果，发现当使ZENECA公司所公开的化合物的部分结构改性或转化时，得到了不抑制人体白血球弹性蛋白酶等其它酶，而只以高选择性抑制包括人体心脏胃促胰酶在内的胃促胰酶群，而且有优异的吸收性、安全性的化合物，终于完成了本专利技术。即，本专利技术涉及式(Ⅰ)所示杂环类酰胺化合物(以下统称化合物(Ⅰ))或其药理学上可接受的盐， 式中R是氢，-CHO、-CONH2、-COR1、-COOR1、-CONHOR1、-CONHR1、-CONR1R1＇、-CONHSO2R1、-COSR1、-COCOR2、-COCOOR2、-CONHCOOR2、-COCONR3R4、-CSXR1、-SO2WR1、-SO2NR1R1＇或-SO2E(上述式中R1和R1＇可以相同也可以不同，各自独立地表示烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环或杂环烷基；R2、R3、R4可以相同也可以不同，各自独立地表示氢、烷基或芳基烷基；而且-NR3R4合在一起可以表示杂环；X表示直连键、-NH-、-O-或-S-；W表示直连键、-NH-、-NHCO-、-NHCOO-或-NHCONH-；E表示羟基或氨基)，R5、R6、R7可以相同也可以不同，各自独立地表示氢或烷基，或者R5、R6、R7中有一个是芳基、芳基烷基、芳基链烯基、杂芳基、杂芳基烷基或杂芳基链烯基，其余表示氢，M表示碳或氮，但M为氮时R6不存在，Y表示环烷基、芳基或杂芳基，Z表示-CF2R8、-CF2CONR9R10、-CF2COOR9、-COOR9或-CONR9R10(R8表示氢、卤素、烷基、全氟烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、烷氧基烷基、羟基烷基、芳基、芳基烷基、芳基链烯基、杂芳基、杂芳基烷基或杂芳基链烯基；R9、R10可以相同也可以不同，各自独立地表示氢、烷基、链烯基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、芳基、芳基烷基、芳基链烯基、杂芳基、杂芳基烷基或杂芳基链烯基；而且-NR9R10合在一起也可以表示杂环)，n表示0或1，此外，上述基团中的烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、芳基链烯基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基链烯基、杂环、杂环烷基，也可以有各自的取代基。此外，本专利技术还涉及上述杂环类酰胺化合物或其药理学上可接受的盐，其中式(Ⅰ)中的Y是也可以有取代基的芳基；上述杂环类酰胺化合物或其药理学上可接受的盐，其中式(Ⅰ)中的Z是-CF2R8或-CF2CONR9R10；上述杂环类酰胺化合物或其药理学上可接受的盐，其中式(Ⅰ)中的R5、R6、R7中有一个是也可以有取代基的芳基，其余是氢(但在M为氮的情况下R6不存在)。进而，本专利技术还涉及可用于化合物(Ⅰ)的合成的式(Ⅱ)所示化合物(以下统称化合物(Ⅱ))， 式中各符号的定义同上述。而且，本专利技术还涉及含有化合物(Ⅰ)或其药理学上可接受的盐和药理学上可接受的载体的医药组合物，及其医药用途，特别是胃促胰酶抑制剂。以下说明本说明书中使用的各种符号。R1、R1＇、R2～R10中的烷基，较好的是1～6个碳的，既可以是直链状的也可以是枝链状的，例如，可以列举甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、正己基等。R1、R1＇、R9、R10、Y中的环烷基，较好的是3～7个碳的，例如，可以列举环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等。R1、R1＇、R9、R10中的环烷基烷基，其环烷基部分是同上述一样的，而其烷基部分较好的是1～3个碳的，既可以是直链状的也可以是枝链状的，例如，可以列举环丙基甲基、2-环丁基己基、3-环戊基丙基、环己基甲基、2-环己基乙基、环庚基甲基等。R1、R1＇、R5～R10、Y中的芳基，较好的是苯基、萘基，还可以列举在单边稠合的双环式基团上有8～10个环原子且至少一个环是芳香环者(例如茚基等)等。R1、R1＇、R2～R10中的芳基烷基，其芳基部分同上述一样，且其烷基部分较好的是1～3个碳的，既可以是直链状的也可以是枝链状的，例如，可以列举苄基、苯乙基、3-苯基丙基、1-萘基甲基、2-萘基甲基、2-(1-萘基)乙基、2-(2-萘基)乙基、3-(1-萘基)丙基、3-(2-萘基)丙基等。R5～R7中的芳基链烯基，其芳基部分同上述一样，其链烯基部分较好的是2～6个碳的，既可以是直链状的也可以是枝链状的，例如，可以列举3-苯基-2-丙烯基、4-苯基-3-丁烯基、5-苯基-4-戊烯基、6-苯基-5-己烯基、3-(1-萘基)-2-丙烯基、4-(2-萘基)-3-丁烯基等。R8～R10中的本文档来自技高网...

【技术保护点】
式（Ⅱ）所示的化合物，＊＊＊ （Ⅱ）式中Ｒ是氢，－ＣＨＯ、－ＣＯＮＨ↓［２］、－ＣＯＲ↑［１］、－ＣＯＯＲ↑［１］、－ＣＯＮＨＯＲ↑［１］、－ＣＯＮＨＲ↑［１］、－ＣＯＮＲ↑［１］Ｒ↑［１］′、－ＣＯＮＨＳＯ↓［２］Ｒ↑［１］、－Ｃ ＯＳＲ↑［１］、－ＣＯＣＯＲ↑［２］、－ＣＯＣＯＯＲ↑［２］、－ＣＯＮＨＣＯＯＲ↑［２］、－ＣＯＣＯＮＲ↑［３］Ｒ↑［４］、－ＣＳＸＲ↑［１］、－ＳＯ↓［２］ＷＲ↑［１］、－ＳＯ↓［２］ＮＲ↑［１］Ｒ↑［１］′或－ＳＯ↓［２］Ｅ，上述式中，Ｒ↑［１］和Ｒ↑［１］′可以相同也可以不同，各自独立地表示烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环或杂环烷基；Ｒ↑［２］、Ｒ↑［３］、Ｒ↑［４］可以相同也可以不同，各自独立地表示氢、烷基或芳基烷基；或者－ＮＲ↑［３］Ｒ↑［４］合在一起可以表示杂环；Ｘ表示直连键、－ＮＨ－、－Ｏ－或－Ｓ－；Ｗ表示直连键、－ＮＨ－、－ＮＨＣＯ－、－ＮＨＣＯＯ－或－ＮＨＣＯＮＨ－；Ｅ表示羟基或氨基，Ｒ↑［５］、Ｒ↑［６］、Ｒ↑［７］可以相同也可以不同，各自独立地表示氢或 烷基，或者Ｒ↑［５］、Ｒ↑［６］、Ｒ↑［７］中有一个是芳基、芳基烷基、芳基链烯基、杂芳基、杂芳基烷基或杂芳基链烯基，其余表示氢，Ｍ表示碳或氮，但Ｍ为氮时Ｒ↑［６］不存在，Ｙ表示环烷基、芳基或杂芳基，Ｚ表示－ＣＦ↓［２］Ｒ↑［８］ 、－ＣＦ↓［２］ＣＯＮＲ↑［９］Ｒ↑［１０］、－ＣＦ↓［２］ＣＯＯＲ↑［９］、－ＣＯＯＲ↑［９］或－ＣＯＮＲ↑［９］Ｒ↑［１０］，Ｒ↑［８］表示氢、卤素、烷基、全氟烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、烷氧基烷基、羟基烷基、芳基、芳基烷基、芳基链烯基、杂芳基、杂芳基烷基或杂芳基链烯基；Ｒ↑［９］、Ｒ↑［１０］可以相同也可以不同，各自独立地表示氢、烷基、链烯基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、芳基、芳基烷基、芳基链烯基、杂芳基、杂芳基烷基或杂芳基链烯基；或者－ＮＲ↑［９］Ｒ↑［１０］合在一起也可以表示杂环，ｎ表示０或１，此外，上述基团中的烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、芳基链烯基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基链烯基、杂环、杂环烷基，任选有下述的取代基：卤素、羟基、硝基、氰基、三氟甲基、烷基、 烷氧基、烷硫基、甲酰基、酰氧基、氧代、苯基、芳基烷基、－ＣＯＯＲａ、－ＣＨ↓［２］ＣＯＯＲａ、－ＯＣＨ↓［２］ＣＯＯＲａ、－Ｃ...

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：赤星文彦，芳村琢也，江田昌弘，足森厚之，福山肇，中岛政英，今田光昭，奥西秀树，宫崎瑞夫，
申请(专利权)人：三菱制药株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]