新的喹唑啉化合物和含所述化合物作为活性成分的抗肿瘤剂制造技术

＊＊＊ 本发明专利技术涉及式（Ⅰ）喹唑啉化合物或其盐：其中Ｚ表示下式基团：（其中Ｘ表示ＣＨ↓［２］，ＣＨＯＨ，ＣＨＯＣＨ↓［３］或Ｏ，和ｎ是１－３，或表示下式基团：（其中，Ａ表示Ｈ或ＣＨ↓［３］，和Ｂ表示－ＣＨ↓［２］ＯＨ、或具有１或２个ＯＨ取代基的乙基、或表示具有２或３个ＯＨ取代基的丙基），所述化合物可用作抗肿瘤剂；本发明专利技术还涉及以所述化合物作为活性成分的药物组合物。（*该技术在2016年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】新的喹唑啉化合物和含所述化合物作为活性成分的抗肿瘤剂本专利技术涉及新的喹唑啉化合物和含所述化合物作为活性成分的抗肿瘤剂。更具体地说，本专利技术涉及式(I)喹唑啉化合物或其可药用酸加成盐：其中Z表示基团：(其中X表示亚甲基(CH2)，羟基次甲基(CH-OH)，甲氧基次甲基(CH-OCH3)或氧原子，和n是1-3的整数)，或表示基团：(其中，A表示氢原子或甲基，和B表示羟基甲基，或具有1或2个羟基取代基的乙基，或表示具有2或3个羟基取代基的丙基)，和涉及含所述化合物作为活性成分的抗肿瘤剂。迄今为止对抗肿瘤剂的研究主要是考虑直接进攻肿瘤细胞，但是发现抗肿瘤剂不仅损害肿瘤细胞，也破坏正常细胞的生长，因此这样的抗肿瘤剂具有不利的缺点，即严重的副作用如对骨髓的毒-->性。美国专利4,877,790公开了2-(4-烯丙基-哌嗪-1-基)-4-[(1-戊基)氧基]喹唑啉或其可药用酸加成盐，其制备方法，并且也公开了用于老年性痴呆作为大脑功能障碍治疗剂的用途。本申请人发现和报道了所述的2-(4-烯丙基-哌嗪-1-基)-4-[(1-戊基)氧基]喹唑啉的单富马酸盐(化合物No.5666)可以用于治疗实体肿瘤[参见CancerChemotherapeutic Agents，P447，Medical Research Inc.，Japan，1993年2月20日出版)本申请人研究发现了一种具有优异抗肿瘤活性的新化合物，它的作用机理不同于已知化合物直接进攻肿瘤细胞的机理。由于注意到进入肿瘤组织的血流是实体肿瘤的生长所必须的这一事实，本申请人集中研究了可以抑制血流进入肿瘤组织的多种化合物，其中，对血流进入肿瘤组织具有抑制活性的化合物的筛选是根据通过患肿瘤动物体的尾静脉注射的染料是与血液一起被运送到肿瘤组织这一事实，建立在对进入肿瘤组织的染料积累(伊凡斯蓝)的抑制活性所确定的。在对小鼠实体肿瘤中染料积累的抑制活性的研究的基础上(即colon26)，我们发现上述的化合物(No.5666)具有这样的抑制活性，因而可以用作抗肿瘤剂。但是本专利技术还发现这一化合物表现出不利的溶血活性，因此进一步的研究发现了其它具有所需的对染料积累的抑制活性，而又没有任何溶血活性的新化合物。已经发现了新的式(I)喹唑啉化合物及其可药用的酸加成盐可以满足这些要求，并且具有优异的抗肿瘤活性。本专利技术的目的就是提供具有优异的抗肿瘤活性的新的喹唑啉-->化合物及其可药用的酸加成盐。本专利技术的另一个目的是提供该喹唑啉化合物的制备方法。本专利技术还有一个目的是提供含所述喹唑啉化合物作为活性成分、可用于治疗肿瘤的药物组合物。本专利技术再一个目的是提供所述喹唑啉化合物治疗多种肿瘤的用途。本专利技术的喹唑啉化合物包括下式(I-A)和(I-B)的喹唑啉化合物和其可药用酸加成盐其中X，n，A和B的定义如上。本专利技术喹唑啉化合物包括基于喹唑啉核4-位取代基不对称碳原子的立体异构体和/或光学异构体，本专利技术也包括这些立体异构体和/或光学异构体以及它们的可药用酸加成盐可药用酸加成盐包括与无机酸如盐酸或硫酸形成的盐，和与有机酸如乙酸，富马酸，马来酸，酒石酸或琥珀酸形成的盐。式(I-A)喹唑啉化合物及其盐如盐酸盐，乙酸盐或富马酸盐的合适的实例如下所列：(1A)4-[反式-(2-羟基环戊烷-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉；(2A)4-[顺式-(2-羟基环戊烷-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉；(3A)4-[(3-羟基环戊烷-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉；-->(4A)4-[(1S，2S)-(2-羟基环戊烷-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉；(5A)4-[(1R，2R)-(2-羟基环戊烷-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉；(6A)4-[反式-(4-羟基四氢呋喃-3-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉；(7A)4-[顺式-(4-羟基四氢呋喃-3-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉；(8A)4-[(3S，4S)-(4-羟基四氢呋喃-3-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉；(9A)4-[(3R，4R)-(4-羟基四氢呋喃-3-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉；(10A)4-[(t-2，t-3-二羟基环戊烷-r-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉；(11A)4-[(t-3，t-4-二羟基环戊烷-r-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉；(12A)4-[(c-3，c-4-二羟基环戊烷-r-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉；(13A)4-[(t-2，t-3，c-4-三羟基环戊烷-r-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉；(14A)4-[(1S，2S，3S，4R)-(2，3，4-三羟基环戊烷-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉；(15A)4-[(1R，2R，3R，4S)-(2，3，4-三羟基环戊烷-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉；(16A)4-[(1S，2S，3R，4R)-(2，3-二羟基-4-甲氧基环戊烷-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉；(17A)4-[(1R，2R，3S，4S)-(2，3-二羟基-4-甲氧基环戊烷-1-基)氧-->基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉；在上述式(I-A)化合物中，优选的是下述式(I-A)化合物及其可药用的酸加成盐，其中n是1或2，X表示亚甲基，羟基次甲基，甲氧基次甲基或氧原子。这些优选化合物的实例是(11A)4-[(t-3，t-4-二羟基环戊烷-r-1-基)氧基]-2(1-哌嗪基)喹唑啉，(17A)4-[(1R，2R，3S，4S)-(2，3-二羟基-4-甲氧基环戊烷-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉，(9A)4-[(3R，4R)-(4-羟基四氢呋喃-3-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉，(8A)4-[(3S，4S)-(4-羟基四氢呋喃-3-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉，以及它们的盐如盐酸盐，乙酸盐，富马酸盐，特别优选是盐酸盐。在式(I-B)化合物中，优选的A基团是氢原子，优选的B基团是具有2或3个羟基取代基的正丙基，更优选的B基团是具有2个羟基取代基的正丙基。式(I-B)喹唑啉化合物及其盐如盐酸盐，乙酸盐或富马酸盐的合适的实例如下所列：(1B)4-[(2-羟基乙基)氧基]-2-(1-哌嗪基)-喹唑啉；(2B)4-[(RS)-(2，3-二羟基丙基)氧基]-2-(1-哌嗪基)-喹唑啉；(3B)4-[(2RS，3SR)-(3-羟基丁基-2-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)-喹唑啉；(4B)4-[(2S，3S)-(3-羟基丁基-2-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)-喹唑啉；(5B)4-[(2R，3R)-(3-羟基丁基-2-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)-喹唑啉；(6B)4-[(2RS，3RS)-(2，3-二羟基丁基-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)-喹唑啉；(7B)4-[(2S，3S)-(2，3-二羟基丁基-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)-喹-->唑啉；(8B)4-[(2R，3R)-(2，3-二羟基丁基-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)-喹唑啉；(9B)4-[(3S)-(3，4-二羟基丁基-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)-喹唑啉；(10B)4-[(3R)-(3，4-二羟本文档来自技高网...

【技术保护点】
式（Ｉ）喹唑啉化合物或其可药用酸加成盐：其中Ｚ表示下式基团：（其中Ｘ表示亚甲基、羟基次甲基、甲氧基次甲基或氧原子，和ｎ是１－３的整数），或表示下式基团：（其中，Ａ表示氢原子或甲基，和Ｂ表示羟基甲基、或具有１或２个羟基取代基的乙基、或表示具有２或３个羟基取代基的丙基）。２．式（Ｉ－Ａ）喹唑啉化合物或其可药用酸加成盐：其中Ｘ表示亚甲基、羟基次甲基、甲氧基次甲基或氧原子，和ｎ是１－３的整数。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】JP 1995-5-16 142559/95;JP 1995-5-16 142560/951.式(I)喹唑啉化合物或其可药用酸加成盐：其中Z表示下式基团：(其中X表示亚甲基、羟基次甲基、甲氧基次甲基或氧原子，和n是1-3的整数)，或表示下式基团：(其中，A表示氢原子或甲基，和B表示羟基甲基、或具有1或2个羟基取代基的乙基、或表示具有2或3个羟基取代基的丙基)。2.式(I-A)喹唑啉化合物或其可药用酸加成盐：其中X表示亚甲基、羟基次甲基、甲氧基次甲基或氧原子，和n是1-3的整数。3.权利要求2的喹唑啉化合物或其可药用酸加成盐，其中X表示羟基次甲基。4.权利要求2的喹唑啉化合物或其可药用酸加成盐，其中X表示甲氧基次甲基。5.权利要求2的喹唑啉化合物或其可药用酸加成盐，其中X表示氧原子。6.权利要求2-4中任一项所述的喹唑啉化合物或其可药用酸加成盐，其中n是1或2。7. 4-[(t-3，t-4-二羟基环戊烷-r-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉或其可药用酸加成盐。8. 4-[(1R，2R，3S，4S)-(2，3-二羟基-4-甲氧基环戊烷-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉或其可药用酸加成盐。9. 4-[(3R，4R)-(4-羟基四氢呋喃-3-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉或其可药用酸加成盐。10. 4-[(3S，4S)-(4-羟基四氢呋喃-3-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉或其可药用酸加成盐。11.式(I-B)喹唑啉化合物或其可药用酸加成盐：其中，A表示氢原子或甲基，和B表示羟基甲基、或具有1或2个羟基取代基的乙基、或表示具有2或3个羟基取代基的丙基。12.权利要求11的喹唑啉化合物或其可药用酸加成盐，其中A表示氢原子，和B表示具有2或3个羟基取代基的正丙基。13.权利要求11的喹唑啉化合物或其可药用酸加成盐，其中A表示氢原子，和B表示具有2个羟基取代基的正丙基。14. 4-[(3R)-(3，4-二羟基丁基-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)-喹唑啉或其可药用酸加成盐。15. 4-[(2RS，3RS)-(2，3-二羟基丁基-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)-喹唑啉或其可药用酸加成盐。16. 4-[(2S，3S)-(2，3-二羟基丁基-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)-喹唑啉或其可药用酸加成盐。17.4-[(2R，3R)-(2，3-二羟基丁基-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)-喹唑啉或其可药用酸加成盐。18.用作抗肿瘤剂的药物组合物，其中含有有效量的式(I)喹唑啉化合物或其可药用酸加成盐作为活性成分，以及还混合有常规可药用的载体或稀释剂，其中Z表示下式基团：(其中X表示亚甲基、羟基次甲基、甲氧基次甲基或氧原子，和n是1-3的整数)，或表示下式基团：(其中，A表示氢原子或甲基，和B表示羟基甲基、或具有1或2个羟基取代基的乙基、或表示具有2或3个羟基取代基的丙基)。19.用作抗肿瘤剂的药物组合物，其中含有有效量的式(I-A)喹唑啉化合物或其可药用酸加成盐作为活性成分，以及还混合有常规可药用的载体或稀释剂，其中X表示亚甲基、羟基次甲基、甲氧基次甲基或氧原子，和n是1-3的整数。20.权利要求19的药物组合物，其中的活性成分是X表示羟...

【专利技术属性】
技术研发人员：神保吉数，宫坂知弘，池田善明，关田隆，成濑契，安藤昌幸，岩城茂，吉野公一郎，
申请(专利权)人：阿克苏诺贝尔公司，
类型：发明
国别省市：NL[荷兰]