本发明专利技术涉及具有结构式（Ⅰ）的新化合物和它们的药物组合物和它们的使用方法。这些新化合物提供了癌症的治疗或预防。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及新的稠杂环、它们的药物组合物和使用方法。此外，本专利技术涉及治疗和预防癌症的治疗学方法、和这些化合物在制备用于治疗和预防癌症的药物中的用途。
技术介绍
目前在临床中广泛地使用的一小类抗癌症药物(紫杉烷(taxane)，长春花-生物碱)，是针对微管并通过防碍有丝分裂纺锤体的正常装配或分解来阻遏细胞增殖周期(参见Chabner，B.A.，Ryan，D.P.，Paz-Ares，l.，Garcia-Carbonero，R.，和Calabresi，PAntineoplastic agents.In Hardman，J.G.，Limbird，L.E.和Gilman，A.G.，编.Goodman and Gilman’s，The Pharmacological Basis ofTherapeutics，10th版，2001，The MacGraw-Hill Companies，Inc)。这类药物中最有效的一种，Taxol(太平洋紫杉醇(paclitaxel))是微管稳定剂。它妨碍微管的正常生长和收缩，由此阻遏有丝分裂中期中的细胞。有丝分裂阻抑之后，常常继之以滑移到下一个细胞周期中，没有经过适当的分裂，并且最后是这些异常细胞的编程性细胞死亡(Blagosklonny，M.V.和Fojo，T.Molecular effects of paclitaxelmyths and reality(a critical review).Int J Cancer 1999，83151-156.)。用太平洋紫杉醇治疗的一些副作用是中性白细胞减少和周围神经病。已知太平洋紫杉醇可以在分裂间期细胞中引起异常的微管束集。此外，一些肿瘤类型用太平洋紫杉醇是难以治疗的，并且其它肿瘤在治疗期间变得不灵敏。太平洋紫杉醇也是多重耐药性泵P-糖蛋白的基质((参见Chabner等人2001)。由此，需要有效抗有丝分裂的药剂，其必须比抗微管药物、以及有效针对紫杉烷-耐受性癌症的药剂具有更少的副作用。驱动蛋白是分子发动蛋白(motor)白的大家族，其使用腺苷5’-三磷酸(ATP)水解反应的能量、以沿着微管的逐步方式来移动。对于综述，参见，Sablin，E.P.Kinesins and microtubulestheirstructures and motor mechanisms。Curr Opin Cell Biol 2000，1235-41以及Schief，W.R.和Howard，J.Conformational changesduring kinesin motility.Curr Opin Cell Biol 2001，1319-28。该家族的一些成员沿着微管输送分子负荷到它们所需要的细胞中的位点。例如，一些驱动蛋白与泡囊结合并沿着轴突中的微管输送它们。几个家族成员是有丝分裂的驱动蛋白，它们在建立双极有丝分裂纺锤体的微管重构中起作用。微管的负极在中心体或纺锤极处起始，同时正极与各个染色体的着丝粒区域处的着丝点结合。有丝分裂纺锤体在有丝分裂的中期将染色体排列起来，协调它们的移动分隔，并在后期和末期(胞质分裂)移动到个体子细胞中。参见Alberts，B.，Bray，D.，Lewis，J.，Raff，M.，Roberts，K.，和Watson，J.D.，Molecular Biology of the Cell，3rd版，第18章，The Mechanics ofCell Division，1994，Garland Publishing，Inc.New York。HsEg5(智人(homo sapiens)Eg5)(登记号X85137；参见Blangy，A.，Lane H.A.，d’Heron，P.，Harper，M.，Kress，M.和Nigg，E.A.Phosphorylation by p34cdc2 regulates spindle association of humanEg5，a kinesin-related motor essential for bipolar spindle formation invivo.Cell 1995，83(7)1159-1169)或KSP(驱动蛋白纺锤体蛋白)，是有丝分裂的驱动蛋白，其在许多生物体中的同系物已经显示是在有丝分裂前期中心体分离所必需的，并是双极有丝分裂纺锤体的装配所必需的。对于综述，参见，Kashina，A.S.，Rogers，G.C.，和Scholey，J.M.The bimC family of kinesinsessential bipolar mitotic motorsdriving centrosome separation.Biochem Biophys Acta 1997，1357257-271。Eg5形成四聚体发动蛋白，并且认为它使微管交联并参与它们的束集过程(Walczak，C.E.，Vernos，I.，Mitchison，T.J.，Karsenti，E.，和Heald，R.A model for the proposed roles of differentmicrotubule-based motor proteins in establishing spindle bipolarity.Curr Biol 1998，8903-913)。一些记录显示，抑制Eg5功能可以引起中期阻遏，其中细胞显示出了monastral纺锤体。最近，在基于细胞的有丝分裂阻断剂筛选中，分离出被称为monastrol的Eg5抑制剂(Mayer，T.U.，Kapoor，T.M.，Haggarty，S.J.，King，R.W.，Schreiber，S.L.，和Mitchison，T.J.Small molecule inhibitor of mitotic spindlebipolarity identified in a phenotype-based screen.Science 1999，286971-974)。monastrol处理显示出特异性针对Eg5，超越驱动蛋白重链，驱动蛋白重链是另一种与不同功能紧密相关的发动蛋白(Mayer等人，1999)。Monastrol阻遏了ADP(腺苷5’-二磷酸)从Eg5发动蛋白中的释放(Maliga，Z.，Kapoor，T.M.，和Mitchison，T.J.Evidence thatmonastrol is an allosteric inhibitor of the mitotic kinesin Eg5.Chem&Biol 2002，9989-996和DeBonis，S.，Simorre，J.-P.，Crevel，I.，Lebeau，L，Skoufias，D.A.，Blangy，A.，Ebel，C.，Gans，P.，Cross，R.，Hackney，D.D.，Wade，R.H.，和Kozielski，F.Interaction of the mitoticinhibitor monastrol with human kinesin Eg5.Biochemistry 2003，42338-349)，其是驱本文档来自技高网...
【技术保护点】
式（Ⅰ）化合物的对映体：＊＊＊Ⅰ包括其药学可接受的盐或体内可水解的酯，其中：Ｘ选自－Ｃ（ＣＨ↓［３］）－或－Ｓ－，条件是当Ｘ是－Ｓ－时，那么Ｙ是－Ｃ（ＣＨ↓［３］）－；Ｙ选自－Ｃ（ＣＨ↓［３］）－或－Ｏ－或－Ｓ－，条件是当Ｙ是－Ｃ（ＣＨ↓［３］）－时，那么Ｘ不是－Ｃ（ＣＨ↓［３］）－；ｍ是０或１；当ｍ是１时，Ｒ↑［１］是Ｆ；Ｒ↑［２］和Ｒ↑［３］独立地选自Ｈ或Ｃ↓［１－３］烃基；其中如果Ｒ↑［２］和Ｒ↑［３］两者都选自Ｃ↓［１－３］烃基，它们是相同的；ｎ是２或３；Ｒ↑［４］和Ｒ↑［５］独立地选自Ｈ或Ｃ↓［１－３］烃基；Ｚ是任选取代的苯基，或任选取代的苯并噻吩，其中任选取代基的数目是１或２，并且各自独立地选自Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ↓［３］或ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［３］；和“＊”表示手性中心；其中所述对映体基本上不含其它对映体；并且其中当所述对映体以１ｍｇ／ｍｌ的浓度溶解在甲醇中时，２０．０℃下、５８９ｎＭ处测定的对映体的旋光性是（＋）。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：B阿奎拉，MH布洛克，A戴维斯，J埃朱萨钱，T庞茨，DJ鲁塞尔，ME西奥克利托，郑晓兰，
申请(专利权)人：阿斯利康瑞典有限公司，
类型：发明
国别省市：SE[瑞典]
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