一种式（Ⅰ）：Ｍ－Ｌ－Ｍ的化合物，其中Ｌ为连接物，每个Ｍ独立地为式（Ⅱ）的基团，该化合物可用于例如呼吸系统疾病的治疗。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及杂环化合物以及它们在治疗中的用途。
技术介绍
人嗜中性粒细胞弹性蛋白酶是一种存在于嗜中性粒细胞的嗜天青颗粒中的32kDa的丝氨酸蛋白酶。它在许多胞外基质蛋白的降解中都起作用，所述胞外基质蛋白包括纤连蛋白、层粘连蛋白、蛋白聚糖、III型和IV型胶原以及弹性蛋白(Bieth，G.In Regulation of Matrix accumulation，Mecham，R.P.(Eds)，Academic Press，NY，USA 1986，217-306)。在很长时间以来都认为HNE通过组织结构性蛋白的降解而在受损组织的修复和清理的稳态中起重要作用。它还通过降解细菌体而参与对细菌侵染的防御。除了对基质组织起作用之外，HNE还参与IL-8基因的上调并诱导IL-8从肺上皮细胞的释放。在用烟草烟气暴露诱导的慢性阻塞性肺疾病动物模型中，HNE的小分子抑制剂和蛋白抑制剂都可以抑制炎性应答和肺气肿的发展(Wright，J.L.et al.Am.J.Respir.Crit，Care Med，2002，166，954-960；Churg，A.et al.Am.J.Respir.Cr3.Care Med.2003，168，199-207)。因此，在以嗜中性粒细胞内渗为特征的慢性呼吸系统疾病中，HNE可能在基质破坏和炎性应答增强方面都起作用。实际上，相信HNE在一些肺疾病中起作用，所述肺疾病包括慢性阻塞性肺疾病(COPD)、囊性纤维化病(CF)、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、肺气肿、肺炎、重症哮喘、结节病、支气管扩张症和肺纤维化。它还与一些涉及组织重塑的心血管疾病相关，例如与心力衰竭和急性心肌梗死之后缺血性组织损伤的产生相关。HNE的水平升高还与炎性肠病中炎症的严重程度相关(Silberer H et al，Clin Lab.2005；51(3-4)117-26)，还可能在溃疡性结肠炎患者的受损粘膜的修复过程中起作用。 COPD是一个概括性术语，该术语包括三种不同的都会造成气流受限的病理状态慢性支气管炎、肺气肿和小气道疾病。通常在COPD患者中，这三种疾病都会以不同的程度存在，而且它们可能都是由嗜中性粒细胞介导的炎症引起的，COPD患者的支气管肺泡渗液(BAL)中嗜中性粒细胞数目增加的观察结果可以支持上述结论(Thompson，A.B.；Daughton，D.；et al.Am.Rev.Respir.Dis.1989，140，1527-1537)。长期以来认为COPD的主要致病决定因素是蛋白酶-抗蛋白酶平衡(这也被称为“弹性蛋白酶抗弹性蛋白酶假说”)，其中HNE和内源性抗蛋白酶的失衡会导致COPD的各种炎性病症，所述内源性抗蛋白酶例如α1-抗胰蛋白酶(α1-AT)、分泌性白细胞蛋白酶抑制剂(SLPI)和前弹力素(pre-elafin)。具有蛋白酶抑制剂α1-抗胰蛋白酶(α1-AT)的遗传缺陷的个体会发生随时间逐渐严重的肺气肿(Laurrell，C.B.；Erikkson，S Scand.J.Clin.Invest.1963 15，132-140)。因此，HNE过剩是具有破坏性的，会导致弹性丧失的肺部形态破坏和肺气道的肺泡依附的破坏(肺气肿)，同时伴有微血管透性增加和粘液分泌过多(慢性支气管炎)。 多聚体配体由通过合适支架相集合的多个结合结构域组成。因此，各个结合结构域被连接形成单个分子，从而增加了多聚体同时与多个活性位点结合的可能性，就可产生高亲和力的相互作用(Handl，H.L.et al.Expert Opin.Ther.Targets 2004，8，565-586；Han，Y.F.et al.，Bioorg.Med.Chem.Letts.1999，7，2569-2575)。也可以将多个具有相对高解离速率(off-rate)的结合相互作用组合起来，以获得对于多聚配体而言总体上较低的解离速率。因此，可以预计由合适的连接物和配体组成的分子在作用效力和/或时间方面比单体配体更具优势。虽然即使在吸入给药后还是有相当比例的药物会进入胃肠道，但是多聚化合物在口服时似乎不能被生物利用(按照里宾斯基五规则预计)，这就使得它可能在靶向肺的吸入给药途径中具有优势。因此预计这样的化合物可在吸入给药后减少全身对药物的暴露，从而在毒性情况方面相对于口服给药疗法有所改善。 式(II)的单体作为人嗜中性粒细胞弹性蛋白酶的抑制剂，在WO2004/024700、WO2004/024701、GB2392910、WO2005/082863和WO2005/082864中有所描述。
技术实现思路
本专利技术的第一方面为式(I)或式(IV)的化合物，或者它们可药用的盐、溶剂合物或N-氧化物 (M)-(L)-(M) (I) t-G (IV) 其中 每个M独立地为HNE的抑制剂；而且 每个L独立地为连接基团； t为2至20；而且 G为芳基、杂芳基、烷基、环烷基、氮、树枝状聚合物(dendrimer)，或者为式(V)至(VII)任一项所示的基团 其中 Ar为芳基或杂芳基；以及 u为2至20； M为式(II)的基团 其中 A为芳基或杂芳基； D为氧或硫； R1、R2和R3每一个独立地为氢、卤素、硝基、氰基、烷基、羟基或烷氧基，其中烷基和烷氧基可以进一步被一至三个相同或不同的自由基取代，所述自由基选自卤素、羟基和烷氧基； R4为三氟甲基羰基、烷基羰基、烷氧基羰基、烯氧基羰基、羟基羰基、氨基羰基、芳基羰基、杂芳基羰基、杂环烷基羰基、杂芳基、杂环烷基或氰基，其中烷基羰基、烷氧基羰基和氨基羰基可以进一步被一至三个相同或不同的自由基取代，所述自由基选自环烷基、羟基、烷氧基、烷氧基羰基、羟基羰基、氨基羰基、氰基、氨基、杂芳基，杂环烷基和三(烷基)甲硅烷基，而且，其中杂芳基羰基、杂环烷基羰基、杂芳基和杂环烷基可以进一步被烷基取代； 或者 R4代表式(VIII)的基团； 其中 R4A、R4B、R4G、R4H、R4I和R4J独立地为氢或烷基，或者R4H和R4I可以与它们所连接的氮原子连接起来形成环； R4F为孤电子对或R4F为烷基，而且它所连接的氮原子为季氮原子并带有一个正电荷； R4C、R4D和R4E为烷基，或者R4C、R4D或R4E中的任何两个与它们所连接的氮原子连接起来形成环，该环任选地含有另一个选自氧或氮的杂原子； v1为1-3； v2为1-6 R5为烷基，它可以进一步被一至三个相同或不同的自由基取代，所述自由基选自卤素、羟基、烷氧基、烯氧基、烷硫基(alkylthio)、氨基、羟基羰基、烷氧基羰基和自由基-O-(烷基)-O-(烷基)；或者R5为氨基； R6为卤素、硝基、氰基、烷基、羟基或烷氧基，其中烷基和烷氧基可以进一步被一至三个相同或不同的自由基取代，所述自由基选自卤素、羟基和烷氧基；而且 Y1、Y2、Y3、Y4和Y5每一个独立地为C或N，条件是它们所在的环上含有的氮原子不超过两个 L为式(III)的连接物基团， -La-R7-Lb-W-Lb-R7-La-...(III) 其本文档来自技高网...
【技术保护点】
式（Ⅰ）的化合物，或其可药用的盐、溶剂合物或Ｎ－氧化物，Ｍ－Ｌ－Ｍ（Ⅰ）其中Ｌ为连接物，并且每一个Ｍ独立地为式（Ⅱ）的基团：＊＊＊（Ⅱ）其中Ａ为芳基或杂芳基；Ｄ为氧或硫；Ｙ↑［１］、Ｙ↑［２］、Ｙ↑［３］、Ｙ↑［４］和Ｙ↑［５］每一个独立地为ＣＨ、ＣＲ↑［３］、ＣＲ↑［６］或Ｎ，条件是它们中的其中一个为ＣＲ↑［３］，一个为ＣＲ↑［６］并且它们中最多只有两个为Ｎ；Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］和Ｒ↑［３］每一个独立地为氢、卤素、硝基、氰基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基、羟基或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷氧基，其中每一个烷基和烷氧基任选地被一至三个独立地选自卤素、羟基和Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷氧基的自由基所取代；Ｒ↑［４］为三氟甲基羰基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基羰基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷氧基羰基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烯氧基羰基、羟基羰基、氨基羰基、单Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基氨基羰基或双Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基氨基羰基、Ｃ↓［６］－Ｃ↓［１０］芳基氨基羰基、芳基羰基、杂芳基羰基、杂环基羰基、杂芳基、杂环基或氰基；其中每一个烷基羰基、烷氧基羰基和烷基氨基羰基都任选地被一至三个自由基取代，所述自由基独立地选自Ｃ↓［３］－Ｃ↓［８］环烷基、羟基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷氧基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷氧基羰基、羟基羰基、氨基羰基、单Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基氨基羰基和双Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基氨基羰基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］－烷基羰基氨基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基羰基）－Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基氨基、氰基、氨基、单Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基氨基和双Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］－烷基氨基、杂芳基、杂环基和三（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基）甲硅烷基；而且，其中杂芳基羰基、杂环基羰基、杂芳基和杂环基可以进一步被Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］－烷基取代；或者Ｒ↑［４］代表式（Ⅷ）的基团＊＊＊（Ⅷ）其中Ｒ↑［４Ａ］、Ｒ↑［４Ｂ］、Ｒ↑［４Ｇ］、Ｒ↑［４Ｈ］、Ｒ↑［４Ｉ］和Ｒ↑［４Ｊ］独立地为氢或烷基，或者Ｒ↑［４Ｈ］和Ｒ↑［４Ｉ］可以与它们所连接的氮原子连接起来形成环；Ｒ↑［４Ｆ］为孤电子对或者Ｒ↑［４Ｆ］为烷基，而且它所连接的氮原子为季氮原子并带有一个正电荷；Ｒ↑［４Ｃ］、Ｒ↑［４Ｄ］和Ｒ↑［４Ｅ］为烷基，或Ｒ↑［４Ｃ］、Ｒ↑［４Ｄ］或Ｒ↑［４Ｅ］中的任何两个与它们所连接的氮原子连接起来形成环，该环任选地含有另一个选自氧和氮的杂原子；ｖ１为１...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：H芬奇，C爱德华兹，NC雷，EA奥坎诺，MF菲茨杰拉尔德，
申请(专利权)人：阿根塔发明有限公司，
类型：发明
国别省市：GB[英国]
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