用于治疗和预防癌症的稠合嘧啶酮类制造技术

描述了式（Ⅰ）化合物：其具有Ｅｇ５抑制剂活性，用于它们的抗细胞增生（例如抗癌症）活性，因此用于治疗人或动物身体的方法中。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及化学化合物、它们的制备方法、它们的药物组合物和使用方法。此外，本专利技术涉及用于治疗和预防癌症的治疗方法，以及这些化学化合物在制备用于治疗和预防癌症的药物中的用途。现在临床上广泛使用的抗癌药物一个亚类(紫杉烷类、长春碱类)是涉及微管的，通过干扰有丝分裂纺锤体正常的组装或拆卸来阻断细胞分裂周期(参见Chabner，B.A.、Ryan，D.P.，Paz-Ares，1.，Garcia-Carbonero、R.，和Calabresi，P抗肿瘤剂(Antineoplastic agents)In Hardman，J.G.，Limbird，L.E.，和Gil man，A.G.，编辑Good man和Gil man′sThe Pharmacological Basis of Therapeutics，第10版，2001，TheMacGraw-Hill Companies，Inc)。Taxol(紫杉醇)，这类中最有效的药物之一，是微管稳定剂。它干扰微管的正常的生长和收缩，因此在有丝分裂中期阻断细胞。有丝分裂的阻断经常随后是滑移到下一个没有正常分裂的细胞周期，最终导致这些异常细胞的凋亡(Blagosklonny，M.V.和Fojo，T.Molecular effects of paclitaxelmyths and reality(a criticalreview).Int J Cancer 1999，83151-156.)。用紫杉醇治疗的一些副作用是嗜中性白血球减少症和外周神经病变。已知紫杉醇在间期细胞中导致微管异常集束。此外，一些肿瘤类型用紫杉醇治疗是难治愈的，并且其它肿瘤在治疗期间变得不敏感。紫杉醇还是多-药物耐受泵，P-糖蛋白的底物(参见Chabner等，2001)。因此，对有效的抗有丝分裂剂存在需求，其比抗抗微管药物副作用更少，其还是对抗紫杉烷抗药肿瘤的有效药剂。驱动蛋白是分子动力蛋白的大家族，其使用腺苷5′-三磷酸(ATP)水解的能量以逐步的方式沿着微管移动。综述可参见Sablin，E.P.Kinesins and microtubulestheir struetures and motor mechanisms.Curr Opin Cell Biol 2000，1235-41和Schief，W.R.和Howard，J.Conformational changes during kinesin motility.Curr Opin Cell Biol2001，1319-28。该家族一些成员沿着微管转运分子载体至在分子中需要它们的位点。例如，一些驱动蛋白与囊泡结合，在轴突中沿着微管转运它们。几种家族成员是有丝分裂的驱动蛋白，它们在微管的重组织中发挥作用，即建立双极有丝分裂纺锤体。微管的负端在中心体或或纺锤体极产生，同时正端与每个染色体着丝粒的区域的着丝点结合。有丝分裂纺锤体在有丝分裂中期沿染色体排成一行，分别与它们的移动相配，在后期和末期(胞质分裂)成为单个的子细胞。参见Alberts，B.，Bray，D.，Lewis，J.、Raff，M.、Roberts，K.，和Watson，J.D.，Molecular Biology ofthe Cell，第三版，第18章，The Mechanics of Cell Division，1994，Garland Publishing，Inc.New York。HsEg5(homo sapiens Eg5)(登记号X85137；参见Blangy，A.，Lane H.A.，d′Heron，P.，Harper，M.，Kress，M.和Nigg，E.A.Phosphorylation byp34cdc2 regulates spindle association of human Eg5，a kinesin-relatedmotor essential for bipolar spindleformation in vivo.Cell 1995，83(7)1159-1169)或KSP(驱动蛋白纺锤体蛋白)是有丝分裂的驱动蛋白，已表明在许多器官中它的同族体是有丝分裂早期中心体分离和双极有丝分裂纺锤体的组装所必须的。综述参见Kashina，A.S.、Rogers，G.C.，和Scholey，J.M.The bimC family of kinesinsessential bipolar mitoticmotors driving centrosome separation.Biochem Biophys Acta1997，1357257-271。Eg5形成一个四聚体传动器，被认为是同微管交联的，并参与在它们的集束中(Walczak，C.E.，Vemos，1，Mitchison，T.J.，Karsenti，E.，和Heald，R.A model for the proposed roles of differentmicrotubule-based motor proteins in establishing spindle bipolarity.CurrBiol1998，8903-913)。几种报导指出Eg5功能抑制导致中期阻断，在中期细胞显示monastrol纺锤体。最近被称作monastrol的Eg5抑制剂在基于细胞的有丝分裂阻滞剂筛选中被分离出来(Mayer，T.U.，Kapoor，T.M.，Haggarty，S.J.，King，R.w.，Schreiber，S.L.，和Mitchison，T.J.Small molecule inhibitor of mitotic spindle bipolarity identified inaphenotype-based screen.Science 1999，286971-974)。Monastrol处理显示出对Eg5的专一性超过驱动蛋白重链，驱动蛋白重链是另一个密切相关的具有不同功能的传动器(Mayer等，1999)。monastrol阻断ADP(腺苷5′-二磷酸)从Eg5传动器的释放(Maliga，Z.，Kapoor，T.M.，和Mitchison，TJ.Evidence that monastrol is anallosteric inhibitor of the mitotic kinesin Eg5.Chem & Biol 2002，9989-996和DeBonis，S.，Simorre，J.-P.，Creve1，1，Lebeau，L，Skoufias，D.A.，Blangy，A.，Ebe1，C，Gans，P.，Cross、R.，Hackney，D.D.，Wade、R.H.，和Kozielski，F.Interaction of the mitotic inhibitor monastrol withhuman kinesin Eg5.Biochemistry 2003，42338-349)，是驱动蛋白动力蛋白催化周期的重要步骤(综述参见Sablin，2000；Schief和Howard，2001)。用monastrol处理显示是可逆的，活化有丝分裂纺锤体的检验点，停止细胞分本文档来自技高网...

【技术保护点】
式（Ⅰ）的化合物：＊＊＊（Ⅰ）Ｒ↑［１］为氟；ｍ为０－５；Ｒ↑［２］为氢或甲基；Ｒ↑［３］为含有碳连接－ＮＲ↑［４］的杂环或Ｒ↑［３］为被－ＮＲ↑［５］Ｒ↑［６］取代的Ｃ↓［１－３］烷基；其中Ｒ↑ ［３］可以在碳上被一个或多个Ｒ↑［７］任选取代；Ｘ为－Ｃ（Ｏ）－或－ＣＨ↓［２］－；环Ａ为碳环或杂环；其中环Ａ可以在碳上被一个或多个Ｒ↑［８］任选取代；并且其中如果所述的杂环含有另外的ＮＨ，氮可以被Ｒ↑［９］任选取代；　 　环Ｂ与式（Ⅰ）所示的嘧啶酮环稠合，为５或６元稠合的碳环或５或６元稠合的杂环；其中环Ｂ可以在碳上被一个或多个Ｒ↑［１０］任选取代；其中如果所述的５或６元稠合的杂环含有另外的ＮＨ，氮可以被Ｒ↑［１１］任选取代；Ｒ↑［４］选自氢、Ｃ↓［ １－６］烷基、Ｃ↓［１－６］烷酰基、Ｃ↓［１－６］烷基磺酰基、Ｃ↓［１－６］烷氧基羰基、氨基甲酰基、Ｎ－（Ｃ↓［１－６］烷基）氨基甲酰基、Ｎ，Ｎ－（Ｃ↓［１－６］烷基）氨基甲酰基、苄基、苄氧羰基、苯甲酰基和苯基磺酰基；Ｒ↑［５］和Ｒ ↑［６］独立为氢或Ｃ↓［１－６］烷基；或Ｒ↑［５］和Ｒ↑［６］与它们所连的氮一起形成含氮杂环；其中所述的Ｃ↓［１－６］烷基或所述的含氮杂环可以独立在碳上被一个或多个Ｒ↑［１２］任选取代；以及其中如果所述的含氮杂环含有另外的ＮＨ，该氮可以被Ｒ↑［１３］任选取代；Ｒ↑［８］、Ｒ↑［１０］和Ｒ↑［１２］独立选自卤素、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨基磺酰基、Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［２－６］烯基、Ｃ↓［２－６］炔基、Ｃ↓［１－６］烷氧基、Ｃ↓［ １－６］烷酰基、Ｃ↓［１－６］烷酰基氧基、Ｎ－（Ｃ↓［１－６］烷基）氨基、Ｎ，Ｎ－（Ｃ↓［１－６］烷基）↓［２］氨基、Ｃ↓［１－６］烷酰基氨基、Ｎ－（Ｃ↓［１－６］烷基）氨基甲酰基、Ｎ，Ｎ－（Ｃ↓［１－６］烷基）↓［２］氨基甲酰基、其中ａ为０至２的Ｃ↓［１－６］烷基Ｓ（Ｏ）↓［ａ］、Ｃ↓［１－６］烷氧基羰基、Ｎ－（Ｃ↓［１－６］烷基）氨基磺酰基、Ｎ，Ｎ－（Ｃ↓［１－６］烷基）↓［２］氨基磺酰基、Ｃ↓［１－６］烷基磺酰基氨基；其中Ｒ↑［８］、Ｒ↑［１０］和Ｒ↑［１２］可以独立被Ｒ↑［１４］任选取代；Ｒ↑［９］、Ｒ↑［１１］和Ｒ↑［１３］独立选自Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［１－６］烷酰基、Ｃ↓［１－６］烷...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：MH布洛克，A戴维斯，DJ鲁塞尔，ME塞奥克利托，
申请(专利权)人：阿斯利康瑞典有限公司，
类型：发明
国别省市：SE[瑞典]