本发明专利技术涉及式（Ⅰ）的化合物、和／或其对映体和／或外消旋体和／或非对映体和／或与酸或碱形成的药学上可接受的盐，涉及其制备方法，制备方法的中间体、包含这些化合物的药物制剂及其在预防和／或治疗ｍＧｌｕＲ５受体介导的障碍中的用途。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及一类新化合物、其制备方法、制备方法的中间体、含 有这些化合物的药物制剂及其在预防和/或治疗raGluR5受体介导的障 碍中的用途。
技术介绍
哺乳动物中枢神经系统(CNS)中的主要兴奋性神经递质是谷氨酸 分子，其与神经元结合，从而激活细胞表面的受体。根据受体蛋白的 结构特征，这些受体可分为两种主要类型离子型和代谢型谷氨酸受 体。代谢型谷氨酸受体(mGluRs)是G蛋白-偶联的受体，与谷氨酸结合 后其激活多种细胞内第二信使系统。在完整的哺乳动物神经元中激活 mGluRs引发以下反应的一种或多种激活磷脂酶C;增加磷酸肌醇(PI) 水解；细胞内钙释放；激活磷脂酶D;激活或抑制腺苷酸环化酶；增 加或减少环腺苷一磷酸(cAMP)的形成；激活鸟苷酸环化酶；增加环鸟 苷一磷酸(cGMP)的形成；激活磷脂酶A^增加花生四烯酸的释放；并 增强或降低电压门控型和配体门控型离子通道的活性。^c力o ep/7爭入,夕ej夕，户//7 #1^， A^i/ro; 力si^aco/o^r 7夕夕i"， J々7,' Aoi^//a力f//\种不同的mGluR亚型，称为mGluRl mGluR8，已通过分子克隆 得以鉴另'J ^sh/ /5"力/, iVe"ro/ "夕《 7J.'7W々尸//7 爭乂， y^wrop力S77Z7"o/og/"i^ W;7/ h( /7尸e/爭入，/. J《,/W7入另外的受体多样性通过表达某些mGluR亚型的可替代剪接 形式发生P/"爭人，户WS 《义.W""抬'加h边/爭入，5朋C 7"《"义77^; /o//爭入，/. ^ew/Y^c/. 7"J, 7乂'M7。人根据氨基酸序列同源性，受体所利用的第二信使系统和其药理学 特征，代谢型谷氨酸受体亚型可被再分为三种类型，I型、II型和III 型raGluRs。 I型mGluR包含mGluRl、 mGluR5及其可替代剪接的变体。 解释I型mGluRs的生理学作用的尝试表明这些受体的激活引起神 经元的兴奋。证据表明这种兴奋是由于突触后的mGluRs直接激活，但 是也已表明发生突触前mGluRs激活，导致神经递质释放增加爭 ， ^ew/"o; 力a/7Z7aco/c^/ 7夕夕i"， J4z 7/ /Tafir/as 爭人, 7>e/2^y代谢型谷氨酸受体与哺乳动物CNS中的许多正常过程有关。已显 示，mGluRs的激活为诱导海马的长期加强作用和小脑的长期抑制所需 要f"as力/r爭乂， Aisfwre 7夕夕J， Jd7.'J^7/ Aorfo7offo ^1^^ Aiatwre ，, 7化.j/6a爭乂， CW/ ，《7"",' j/6a爭入，CW/ 7W, 7义'J77人mGluR激活在伤害感受和痛觉缺失中的作用也已被证已表明，I型代谢型谷氨酸受体，尤其是mGluR5，在影响CNS的 多种病理生理学过程和疾病中都发挥作用。这些过程和疾病包括中风， 头部创伤，缺氧和缺血性损伤，低血糖症，癫痫，神经变性疾病如阿 尔茨海默氏病，急性和慢性疼痛，物质滥用和戒断，肥胖症和胃食管 返^L疾病(GERD) ^ycAoe/7p爭乂， fre/7^y /^arzzwco厶 Sc厶 J夕夕J， /《U,' Cw/7/7// ^ a/z7爭乂，"尸e Sc/."夕《#0〃鹏/7爭入， i4/2/z. i er. iVeurosc/. J夕夕《 J7: 户i刀爭人，^ei/roj3/ s/边aco7c^/ J夕夕i", J《'入'^/ o/7尸e/爭人，/. C力e迈.J&'J477/ 5^c ore/2爭乂， fre油户力a，co/. 厕入 ".'"7/6^柳W/^'爭乂一/7.尸力證,入厕义么.肠ge6awe/"尸a/;7細2,毁7, 57ass/爭乂， Cwrr 7bp CAe瓜20^5",. 5fiV.,《夕7—夕77」。MGluR5— 选择性化合物如2-甲基-6-(苯基乙炔基)-吡啶("MPEP")在包括焦虑 症和抑郁症的心境障碍动物模型中是有效的^poore/2爭入，/.尸力ar迈acoi. fi; . 7T er. ^〃0《Z i.72f7/ 773 farczy/3sla爭人， /.户力ar迈aco/. 2M人 J".'K2》 i7ocT^7^ira 爭乂， 尸o/. /. 尸力ar迈aco/， 2^7， 在这些病症中的许多病理学^皮认为是由于过量的谷氨酸诱发的CNS神经元兴奋。由于I型mGluRs似乎通过 突触后机制增加谷氨酸-介导的神经元兴奋，并增加突触前谷氨酸释 放，它们的激活可能促进病理现象。因此，I型mGluR受体的选择性 拮抗剂在治疗上可能是有益的，尤其是作为神经保护剂、镇痛剂或抗 惊厥剂。具有上述药理学活性的化合物的各种衍生物描述于文献中。国际专利申请W0 02/20489涉及新型喹啉衍生物及其用于治疗 cGMP-相关的病症、心血管疾病、性功能障碍、糖尿病和胃肠障碍的方 法。据称所述化合物是特别有效的和选择性的cGMP PDE-5抑制剂。国际专利申请W0 03/080580描述了新型喹啉化合物及其在治疗焦 虑症、抑郁症、肥胖症和i人知记忆障碍中的用途。据称这些化合物可 用作5-HT6受体拮抗剂。它们可用于治疗神经学上的疾病和障碍。国际专利申请W0 05/058834涉及新型会啉衍生物，其用于治疗肝 脏X受体(LXR)介导的疾病，尤其是多发性硬化症、类风湿性关节炎、 炎性肠病和动脉粥样硬化，所述化合物抑制Th-1型淋巴因子的产生， 导致HDL水平增加和胆固醇代谢。但是，仍需要对代谢型谷氨酸受体(mGluRs)，尤其是对mGluR5受 体表现出活性的新型化合物和组合物
技术实现思路
本专利技术的化合物由式(I)表示<formula>complex formula see original document page 21</formula>其中R,和112独立地选自氢、闺素、烷基、烷氧基、氰基、任选取代的 氨基或饱和的杂环基，其中杂原子是N;R3和l独立地选自氢、烷基、具有至少一个选自氢、卣素、烷基、烷氧基的取代基的取代芳基，或者R3和R4以及与它们连接的N原子一起可形成包含1或2个选自N、 O的杂原子的Cw杂环基，其可任选被选自以下的基团取代氢、卣素、 烷基、烷基羟基、烷氧羰基、氨基羰基、-OCH2CH20-、节基和取代的苯基；R5、 R6、 R7和R8独立地选自氢、卣素、烷基、烷氧基、氰基，或者 R6和117以及与其连接的原子一起可形成不饱和杂环基； 和/或其对映体和/或外消旋体和/或非对映体和/或与酸或碱形成 的药学上可接受的盐。本专利技术的另 一方面提供了用于合成式(I)化合物的方法。 本专利技术的另 一方面涉及制备方法的中间体。本专利技术的另一方面提供了药物组合物，其包含作为活性成分的治 疗上有效量的式(I)化合物和/或其对映体和/或外消旋体和/或非对映 体和/或其盐和/或水合物或溶剂合物以及药学上可接受的稀释剂、赋 形剂和/或惰性栽体。本专利技术的另一方面提供了式(I)化合物用于预防和/或治疗mgluR5 受体介导的障碍，尤其是神经障碍、精本文档来自技高网...
【技术保护点】
具有式（Ⅰ）的化合物、和／或其对映体和／或外消旋体和／或非对映体和／或与酸或碱形成的药学上可接受的盐， ＊＊＊ （Ⅰ） 其中 Ｒ↓［１］和Ｒ↓［２］独立地选自氢、卤素、烷基、烷氧基、氰基、任选取代的氨基或饱和的杂环基，其中杂原子是Ｎ； Ｒ↓［３］和Ｒ↓［４］独立地选自氢、烷基、具有至少一个选自氢、卤素、烷基、烷氧基的取代基的取代芳基，或者 Ｒ↓［３］和Ｒ↓［４］以及与它们连接的Ｎ原子一起可形成包含１或２个选自Ｎ、Ｏ的杂原子的Ｃ↓［５－７］杂环基，其可任选被选自以下的基团取代：氢、卤素、烷基、烷基羟基、烷氧羰基、氨基羰基、－ＯＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］Ｏ－、苄基和取代的苯基； Ｒ↓［５］、Ｒ↓［６］、Ｒ↓［７］和Ｒ↓［８］独立地选自氢、卤素、烷基、烷氧基、氰基，或者 Ｒ↓［６］和Ｒ↓［７］及其连接的原子一起可形成不饱和杂环基。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：G凯谢吕，C韦伯，A别利克，AA博博克，K加尔，M麦斯莱伊尼希波什，L莫尔纳，M瓦什塔格，
申请(专利权)人：吉瑞工厂，
类型：发明
国别省市：HU[匈牙利]
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