本发明专利技术涉及式（Ⅰ）的４－｛（１Ｒ，３Ｒ）－１－（３，５－二氟苯基）－３－［４－（３－乙基－５－异丙基－４Ｈ－１，２，４－三唑－４－基）哌啶－１－基］丁基｝－１－（甲基磺酰基）哌啶或其可药用盐，以及涉及制备这种化合物的方法，涉及含有这种化合物的组合物，并且涉及这种化合物在治疗ＣＣＲ５介导的病症中的用途。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及具有药物活性的哌啶化合物，涉及制备这种化合物的方法，涉及含有这种化合物的药物组合物，并且涉及这种化合物作为活性治疗药的用途。
技术介绍
趋化因子(chemokine)是由很多种细胞释放的趋化细胞因子(chemotacticcytokine)，用于将巨噬细胞、T细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞和嗜中性粒细胞吸引至炎症部位，而且趋化因子在免疫系统细胞成熟中也发挥作用。趋化因子在各种疾病和病症的免疫应答和炎性反应中起重要作用，这些疾病和病症包括哮喘和变应性疾病及自身免疫病理(autoimmunepathology)如类风湿性关节炎(rheumatoid arthritis)和动脉粥样硬化(atherosclerosis)。所分泌的这些小分子属于8-14kDa蛋白质的不断增加的超家族，该超家族的特征为保守的四半胱氨酸基序。可将趋化因子超家族分成显示出特征性结构基序的两个主要组，即Cys-X-Cys(C-X-C或α)家族和Cys-Cys(C-C或β)家族。根据NH末端的半胱氨酸残基对之间的单个氨基酸插入和序列相似性来区分这两个家族。 C-X-C趋化因子包括嗜中性粒细胞的几种强效化学引诱物和活化剂，例如白细胞介素-8(IL-8)和嗜中性粒细胞活化肽2(NAP-2)。 C-C趋化因子包括单核细胞和淋巴细胞(但不包括嗜中性粒细胞)的强效化学引诱物，例如人单核细胞趋化蛋白1-3(MCP-1、MCP-2和MCP-3)、RANTES(调节活化正常T细胞表达和分泌的趋化因子(regulated onactivation normal T-cell expressed and secreted))、嗜酸性粒细胞活化趋化因子(eotaxin)和巨噬细胞炎症蛋白1α和1β(MIP-1α和MIP-1β)。 研究已经表明，趋化因子的作用是通过G蛋白偶联受体的亚家族介导的，在这些受体中有称为如下的受体CCR1、CCR2、CCR2A、CCR2B、CCR3、CCR4、CCR5、CCR6、CCR7、CCR8、CCR9、CCR10、CXCR1、CXCR2、CXCR3和CXCR4。由于调节这些受体的药物可用于治疗例如以上提及的那些病症和疾病，因此这些受体是药物开发的良好目标。 CCR5受体表达在T淋巴细胞、单核细胞、巨噬细胞、树突细胞、小胶质细胞和其它细胞类型上。这些细胞甄别出数种趋化因子并对其产生应答，所述趋化因子主要是“调节活化正常T细胞表达和分泌的趋化因子”(RANTES)、巨噬细胞炎症蛋白(MIP)MIP-1α和MIP-1β以及单核细胞趋化蛋白-2(MCP-2)。 这导致免疫系统细胞募集到疾病部位。在多种疾病中，正是表达CCR5的细胞直接或间接地促成了组织损伤。因此，对这些细胞的募集进行抑制在很多种疾病中是有益的。 CCR5也是HIV-1和其它病毒的共同受体，其允许这些病毒进入细胞。通过用CCR5拮抗剂阻断所述受体或用CCR5激动剂诱导受体内化(receptorinternalisation)来保护细胞免受病毒感染。 在PCT/SE2005/000574(WO 2005/101989)中公开了具有药物活性的哌啶衍生物。所公开的化合物之一是4-{(1R，3S/R)-1-(3，5-二氟苯基)-3-丁基}-1-(甲基磺酰基)哌啶，其被公开为两种分离的非对映异构体(比较例化合物A)。本专利技术化合物具有特别有利的功效和/或DMPK性质(例如在物种例如但不限于大鼠和狗中的清除率和生物利用度)，其优于比较例化合物A的活性非对映异构体。
技术实现思路
本专利技术提供4-{(1R，3R)-1-(3，5-二氟苯基)-3-丁基}-1-(甲基磺酰基)哌啶(I)或其可药用盐 合适的可药用盐包括酸加成盐(加成物)，例如盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、乙酸盐、延胡索酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、草酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐或甲酸盐。 本专利技术化合物可按溶剂化物(例如水合物)的形式存在，并且本专利技术涵盖所有这样的溶剂化合物。 可通过在PCT/SE2005/000574(WO 2005/101989)中公开的任何合适的方法来制备本专利技术化合物。 例如，本专利技术化合物可如下制备在合适的三唑(例如1，2，3-三唑或苯并三唑)存在下使式(II)化合物与式(III)化合物反应，然后与合适的有机金属试剂(例如甲基溴化镁)反应， 式(II)化合物为 式(III)化合物为 式(III)化合物可通过从式(IV)化合物除去保护基(PG)来制备， 式(IV)化合物为 例如，当PG为苄氧羰基或苄基时，除去保护基可通过氢化(例如在钯/炭催化剂存在下的氢气)来实现；当PG为叔丁氧羰基时，除去保护基可通过用酸(例如盐酸或三氟乙酸)处理来实现。 式(IV)化合物可使用“一锅”两步法(“one-pot”，two-step procedure)由式(V)化合物制备 其中R为异丙基或乙基， 所述“一锅”两步法如下首先用例如五氯化磷对所述酰胺(式(V)化合物)进行活化，并使由此形成的产物与合适的酰基肼(acyl hydrazide)反应，然后在酸存在下在高温(例如乙酸的回流甲苯溶液)进行环化。 本专利技术化合物可如下制备在合适的碱(例如碳酸钾或三乙胺)存在下，在合适的溶剂(例如乙腈或THF)中，在室温(例如10-30℃)使式(VI)化合物与式(III)化合物进行烷基化反应， 式(VI)化合物为 其中LG为离去基团。 本专利技术化合物可如下制备在还原剂(例如NaBH(OAc)3，其中Ac为C(O)CH3)和合适的路易斯酸(Lewis acid)(例如Ti(OPr)4)存在下，在合适的溶剂(EtOH)中，使式(VII)化合物与式(III)化合物进行还原性氨化反应， 式(VII)化合物为 用于这些制备方法的起始原料为商购的，或可通过文献方法、调整文献方法或调整本专利技术描述的方法来制备。 本专利技术化合物具有作为药物的活性，特别是具有作为趋化因子受体(例如CCR5)活性调节剂(例如激动剂、部分激动剂、反向激动剂或拮抗剂)的活性，并且本专利技术化合物可用于治疗如下疾病自身免疫性疾病(autoimmunedisease)、炎性疾病(inflammatory disease)、增殖性疾病(proliferative disease)或高增殖性疾病(hyperproliferative disease)或免疫介导的疾病(immunologically-mediated diseases)(包括移植器官排斥或移植组织排斥和获得性免疫缺陷综合征(AIDS))。 本专利技术化合物在抑制病毒(例如人免疫缺陷病毒(HIV))进入靶标细胞中也是有价值的，并因此在预防病毒(例如HIV)感染、治疗病毒(例如HIV)感染和预防和/或治疗获得性免疫缺陷综合征(AIDS)中是有价值的。 根据本专利技术另一个特征，其提供4-{(1R，3R)-1-(3，5-二氟苯基)-3-丁基}-1-(甲基磺酰基)哌啶或其可药用盐，其用在通过治疗(包括预防)来处置温血动物(例如人)的方法中。 根据本文档来自技高网...
【技术保护点】
４－｛（１Ｒ，３Ｒ）－１－（３，５－二氟苯基）－３－［４－（３－乙基－５－异丙基－４Ｈ－１，２，４－三唑－４－基）哌啶－１－基］丁基｝－１－（甲基磺酰基）哌啶（Ⅰ）或其可药用盐： ＊＊＊ （Ⅰ）。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：迪尔格S布朗，艾伦W福尔，史蒂文斯沃洛，
申请(专利权)人：阿斯利康瑞典有限公司，
类型：发明
国别省市：SE[瑞典]
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