治疗ＣＢ２受体介导的疼痛的方法技术

本发明专利技术涉及一种在有需要的患者中治疗、缓解或预防ＣＢ２受体介导的疼痛的方法，其包括给予所述患者有效量的式（Ⅰ）化合物或其形式，其中Ｘ↓［１］Ｒ↓［１］、Ｘ↓［２］Ｒ↓［２］、Ｘ↓［３］Ｒ↓［３］、Ｘ↓［４］Ｒ↓［４］和Ｘ↓［５］Ｒ↓［５］按本文定义。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】治疗CB2受体介导的疼痛的方法 专利
本专利技术涉及在有需要的患者中治疗、緩解或预防CB2受体介导 的疼痛的方法。更具体地讲，该方法包括给予患者有效量的本专利技术的 六氢-环庚三烯并吡唑CB2激动剂化合物。
技术介绍
PCT申请WO2006/030124描述作为CB1或CB2受体激动剂的吡 p坐4汙生物。已显示CB2-选择性激动剂对炎症疼痛的角叉菜胶足爪模型有效， 因此可有效治疗急性和慢性炎症疼痛(Gutierrez T， Farthing JN， Zvonok AM, Makriyannis A 和 Hohmann AG, Activation of peripheral cannabinoid CBl and CB2 receptors suppresses the maintenance of inflammatory nociception: A comparative analysis (夕卜周大麻素CBl禾口 CB2受体的激活抑制炎性伤害感受性的维持 一种对比分析)， Jo訓a/ 0/T^a薩coZogy， (2007), 150(2), 153-163; Quartilho A， MataHP: Ibrahim MM, Vanderah TW, Porreca F， Makriyannis A和Malan TP, Jr., Inhibition of Inflammatory Hyperalgesia by Activation of Peripheral CB2 Cannabinoid Receptors (外周CB2大麻素受体激活炎性痛觉过每丈的抑 制)，Anesthesiology, (2003), 99(4), 955-960;和Nackley AG, Makriyannis A和Hohmann AG, Selective activation of cannabinoid CB2 receptors suppresses spinal Fos protein expression and pain behavior in a rat model of inflammation (大麻素CB2受体选择性激活抑制脊柱棘状Fos蛋白表 达和大鼠炎症才莫型的疼痛4亍为)，A^wroy'ece (Oxford, United Kingdom) (2003), 119(3), 747-757)。CB2-选择性激动剂还已显示作为转基因小鼠的热伤害感受的有效抑制剂，因此可能用于治疗急性疼痛(Ibrahim MM, Rude ML, Stagg NJ, Mata HP， Lai J， Vanderah TW， Porreca F, Buckley NE, Makriyannis A 和 Malan TP, Jr.， CB2 cannabinoid receptor mediation of antinociception (CB2大麻素受体介导抗伤害感受作用)，尸^>2, (2006), 122(1-2)， 36-42)。CB2受体的激活引起手术切口后的抗伤害感受作用，表明选择性 大麻素CB2受体激动剂可用于治疗术后疼痛(LaBuda CJ, Koblish M和 Little PJ， Cannabinoid CB2 receptor agonist activity in the hindpaw incision (后爪切口中的大麻素CB2受体激动剂活性)，￡wopea Jo翻a/。/泡画co/ogy, (2005), 527(1-3), 172-174)。外周大麻素CB2受体的激活足以将伤害感受阁常态化，并在持 续性疼痛状态中产生抗伤害感受作用(Hohmann AG, Farthing JN, Zvonok AM和Makriyannis A, Selective activation of cannabinoid CB2 receptors suppresses hyperalgesia evoked by intradermal capsaicin (大麻 素CB2受体的选择性激活抑制皮内辣椒辣素诱发的痛觉过敏), Jbwrwa/ o/ZVzarmaco/o^ Exper/mewfa/ T7zen / et^/cs, (2004)， 308(2)， 446-453)。选择性CB2受体激动剂在动物模型中抑制急性、慢性、炎性和 神经病性疼痛响应，因此表明有希望用于治疗急性和慢性疼痛(Malan TP, Jr.， Ibrahim MM, Lai J, Vanderah TW， Makriyannis A和Porreca F， CB2 cannabinoid receptor agonists: pain relief without psychoactive effects (CB2大麻素受体激动剂不对精神起作用下緩解疼痛？), Cw/re/ (9/ /w/o P/zarmaco/ogy， (2003)， 3(1), 62-67; Ibrahim MM, Deng H, Zvonok A, Cockayne DA, Kwan J, Mata HP, Vanderah TW, Lai J, Porreca F, Makriyannis A和Malan TP, Jr., Activation of CB2 cannabinoid receptors by AM 1241 inhibits experimental neuropathic pain: Pain inhibition by receptors not present in the CNS (AM 1241 ;敫活的CB2 大麻素受体抑制试验性的神经病性疼痛CNS中不存在受体的疼痛抑o/^men'ca, (2003), 100(18)， 10529-10533;和Burns TL和Ineck JR, Cannabinoid analgesia as a potential new therapeutic option in the treatment of chronic pain(大麻素止痛法作为 一种治疗慢性疼痛的的新 的有效治疗选择)，爿朋a^ 0/T/wrwacoAerap乂 (2006), 40(2), 251-260)。 CB2受体-选择性激动剂AM 1241对热刺激产生抗伤害感受作用 (Malan TP, Jr., Ibrahim MM, Deng H, Liu Q, Mata HP, Vanderah T, Porreca F 和 Makriyannis A, CB2 cannabinoid receptor-mediated peripheral antinociception (CB2大麻素受体-介导的外周抗伤害感受作 用)，Pain, (2001), 93(3), 239-245)。专利技术详迷本专利技术涉及在有需要的患者中治疗、缓解或预防CB2受体介导 的疼痛的方法，其包括给予所述患者有效量的式(I)化合物<formula>formula see original document page 13本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种在有需要的患者中治疗、缓解或预防ＣＢ２受体介导的疼痛的方法，其包括给予所述患者有效量的式（Ⅰ）化合物：　＊＊＊　（Ⅰ）　或其形式，其中：　式（Ⅰ）中位置２－３和位置３ａ－８ａ之间的虚线代表当Ｘ↓［１］Ｒ↓［１］存在时 ，两个双键各自存在的位置；　式（Ⅰ）中位置３－３ａ和位置８ａ－１之间的虚线代表当Ｘ↓［２］Ｒ↓［２］存在时，两个双键各自存在的位置；　式（Ⅰ）中位置８和Ｘ↓［４］Ｒ↓［４］之间的虚线代表双键的位置；　Ｘ↓［１］不存在或者是 低级亚烷基；　Ｘ↓［２］不存在或者是低级亚烷基；　其中Ｘ↓［１］Ｒ↓［１］和Ｘ↓［２］Ｒ↓［２］中只有一个存在；　Ｘ↓［３］不存在，为低级亚烷基、低级烷叉基或－ＮＨ－；　当位置８和Ｘ↓［４］Ｒ↓［４］之间的虚线不存在 时，Ｘ↓［４］不存在或者是低级亚烷基；　当位置８和Ｘ↓［４］Ｒ↓［４］之间的虚线存在时，Ｘ↓［４］不存在；　Ｘ↓［５］不存在或者是低级亚烷基；　Ｒ↓［１］选自氢；烷基（在一或多个位置上被卤素、羟基或低级烷氧基任选取代）；低 级烷基－磺酰基；芳基；Ｃ↓［３］－Ｃ↓［１２］环烷基或杂环基，其中芳基、Ｃ↓［３］－Ｃ↓［１２］环烷基或杂环基在一或多个位置上各自任选被以下取代基取代：卤素、氨基磺酰基、低级烷基－氨基磺酰基、烷基（在一或多个位置上被卤素、羟基或低级烷氧基任选取代）、羟基或低级烷氧基（在一或多个位置上被卤素或羟基任选取代）；　Ｒ↓［２］选自氢；烷基（在一或多个位置上被卤素、羟基或低级烷氧基任选取代）；低级烷基－磺酰基；芳基；Ｃ↓［３］－Ｃ↓［１２］环烷基或杂环基，其中芳基、Ｃ↓［３］－Ｃ ↓［１２］环烷基或杂环基在一或多个位置上各自任选被以下取代基取代：卤素、氨基磺酰基、低级烷基－氨基磺酰基、烷基（在一或多个位置上被卤素、羟基或低级烷氧基任选取代）、羟基或低级烷氧基（在一或多个位置上被卤素或羟基任选取代）；　Ｒ↓［３］ 是－Ｃ（Ｏ）－Ｚ↓［１］（Ｒ↓［６］）、－ＳＯ↓［２］－ＮＲ↓［７］－Ｚ↓［２］（Ｒ↓［８］）或－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ↓［９］－Ｚ↓［３］（Ｒ↓［１０］）；　当位置８和Ｘ↓［４］Ｒ↓［４］之间的虚线不存在时，Ｘ↓［４］不存在或者是低级亚烷基 ，且Ｒ↓［４］是羟基；低级烷氧基；卤素；芳基；Ｃ↓［３］－Ｃ↓［１２］环烷基或杂环基，其中芳基、Ｃ↓［３］－Ｃ↓［１２］环烷基...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US 2007-3-21 60/896,0141.一种在有需要的患者中治疗、缓解或预防CB2受体介导的疼痛的方法，其包括给予所述患者有效量的式(I)化合物或其形式，其中式(I)中位置2-3和位置3a-8a之间的虚线代表当X1R1存在时，两个双键各自存在的位置；式(I)中位置3-3a和位置8a-1之间的虚线代表当X2R2存在时，两个双键各自存在的位置；式(I)中位置8和X4R4之间的虚线代表双键的位置；X1不存在或者是低级亚烷基；X2不存在或者是低级亚烷基；其中X1R1和X2R2中只有一个存在；X3不存在，为低级亚烷基、低级烷叉基或-NH-；当位置8和X4R4之间的虚线不存在时，X4不存在或者是低级亚烷基；当位置8和X4R4之间的虚线存在时，X4不存在；X5不存在或者是低级亚烷基；R1选自氢；烷基(在一或多个位置上被卤素、羟基或低级烷氧基任选取代)；低级烷基-磺酰基；芳基；C3-C12环烷基或杂环基，其中芳基、C3-C12环烷基或杂环基在一或多个位置上各自任选被以下取代基取代卤素、氨基磺酰基、低级烷基-氨基磺酰基、烷基(在一或多个位置上被卤素、羟基或低级烷氧基任选取代)、羟基或低级烷氧基(在一或多个位置上被卤素或羟基任选取代)；R2选自氢；烷基(在一或多个位置上被卤素、羟基或低级烷氧基任选取代)；低级烷基-磺酰基；芳基；C3-C12环烷基或杂环基，其中芳基、C3-C12环烷基或杂环基在一或多个位置上各自任选被以下取代基取代卤素、氨基磺酰基、低级烷基-氨基磺酰基、烷基(在一或多个位置上被卤素、羟基或低级烷氧基任选取代)、羟基或低级烷氧基(在一或多个位置上被卤素或羟基任选取代)；R3是-C(O)-Z1(R6)、-SO2-NR7-Z2(R8)或-C(O)-NR9-Z3(R10)；当位置8和X4R4之间的虚线不存在时，X4不存在或者是低级亚烷基，且R4是羟基；低级烷氧基；卤素；芳基；C3-C12环烷基或杂环基，其中芳基、C3-C12环烷基或杂环基在一或多个位置上各自任选被以下取代基取代羟基、氧代、低级烷基(在一或多个位置上被卤素、羟基或低级烷氧基任选取代)、低级烷氧基(在一或多个位置上被卤素或羟基任选取代)或卤素；当位置8和X4R4之间的虚线存在时，X4不存在且R4是CH-芳基或CH-杂环基，其中芳基或杂环基在一或多个位置上各自任选被以下取代基取代羟基、氧代、低级烷基(在一或多个位置上被卤素、羟基或低级烷氧基任选取代)、低级烷氧基(在一或多个位置上被卤素或羟基任选取代)或卤素；R5是氢、羟基、氧代、卤素、氨基、低级烷基-氨基、烷基(在一或多个位置上被卤素、羟基或低级烷氧基任选取代)、低级烷氧基(在一或多个位置上被卤素或羟基任选取代)、羧基、羰基烷氧基、氨基甲酰基、氨基甲酰基烷基、芳基、芳氧基、芳基烷氧基或杂环基；R6是芳基、C3-C12环烷基或杂环基，其各自被一或多个以下取代基任选取代羟基、氧代、卤素、氨基、低级烷基-氨基、烷基(在一或多个位置上被卤素、羟基或低级烷氧基任选取代)、低级烷氧基(在一或多个位置上被卤素或羟基任选取代)、羧基、羰基烷氧基、氨基甲酰基、氨基甲酰基烷基、芳基、芳氧基、芳基烷氧基或杂环基；R7是氢或低级烷基；R8是氢、芳基、C3-C12环烷基或杂环基，其中芳基、C3-C12环烷基或杂环基各自被一或多个以下取代基任选取代羟基、氧代、卤素、氨基、低级烷基-氨基、烷基(在一或多个位置上被卤素、羟基或低级烷氧基任选取代)、低级烷氧基(在一或多个位置上被卤素或羟基任选取代)、羧基、羰基烷氧基、氨基甲酰基、氨基甲酰基烷基、芳基、芳氧基、芳基烷氧基或杂环基；R9是氢或低级烷基；R10是氢、芳基、C3-C12环烷基或杂环基，其中芳基、C3-C12环烷基或杂环基各自被一或多个以下取代基任选取代羟基、氧代、卤素、氨基、低级烷基-氨基、烷基(在一或多个位置上被卤素、羟基或低级烷氧基任选取代)、低级烷氧基(在一或多个位置上被卤素或羟基任选取代)、羧基、羰基烷氧基、氨基甲酰基、氨基甲酰基烷基、氨基磺酰基、低级烷基-氨基磺酰基、芳基、芳氧基、芳基烷氧基或杂环基；Z1和Z2各自不存在或是烷基；和Z3不存在，为-NH-、-SO2-或烷基(其中烷基在一或多个位置上被卤素、羟基、低级烷基、低级烷氧基、羧基或羰基烷氧基任选取代)。2. 权利要求l的方法，其中X!不存在且Ri选自氢、烷基、低级 烷基-磺酰基、芳基、C3-d2环烷基或杂环基，其中芳基或杂环基各自 在一或多个位置上被卣素、氨基磺酰基或烷基(在一或多个位置上被卣 素任选取代)任选取代。3. 权利要求1的方法，其中R3是-SCVNR7-Z2(R8); X3不存在或 者是低级烷叉基；R7是氢或低级烷基；Z2不存在或者是烷基；和R8 是芳基、(:3-(312环烷基或杂环基。4. 权利要求1的方法，其中R3是-S02-NH-Z2(R8); X3不存在或者是低级烷叉基；Z2不存在或者是烷基；和Rs是芳基、(33-(:12环烷基 或杂环基。5. 权利要求1的方法，其中R3是-C(0)-NR9-Z3(Rk)); Xg不存在 或者是低级烷叉基；R9是氢或低级烷基；Z3不存在，为-SCV或烷基(其 中烷基在一或多个位置上被卣素、羟基或羰基烷氧基任选取代)；且 1110是氢、芳基、C3-Ci2环烷基或杂环基，其中芳基、CVQ2环烷基或 杂环基各自被一或多个以下取代基任选取代羟基、卣素、烷基(在一 或多个位置上^皮卣素任选取代)、烷氧基、羧基、羰基烷氧基、氨基曱 酰基烷基或氨基,黄酰基。6. 权利要求1的方法，其中R3是-C(0)-NH-Z3(R,o); X3不存在或 者是低级烷叉基；Z3不存在，为-S02-或烷基(其中烷基在一或多个位 置上被囟素、羟基或羰基烷氧基任选取代)；且Rw是氢、芳基、C3-C12 环烷基或杂环基，其中芳基、C3-C12环烷基或杂环基各自被一或多个 以下取代基任选取代羟基、卣素、烷基(在一或多个位置上被囟素任 选取代)、烷氧基、羧基、羰基烷氧基、氨基曱酰基烷基或氨基磺酰基。7. 权利要求1的方法，其中R3是-C(0)-NH-Z3(Rk)); X3不存在或 者是低级烷叉基；Z3不存在，为-S02-或烷基(其中烷基在一或多个位 置上被卣素、羟基或羰基烷氧基任选取代)；且Rk)是芳基，其被一或 多个鞋基、卣素、烷基(在一或多个位置上被卣素任选取代)、烷氧基 或氨基》黄酰基任选取代。8. 权利要求1的方法，其中R3是-C(0)-NH-Z3(Rk)); X3不存在或 者是低级烷叉基；Z3不存在，为-S02-或烷基(其中烷基在一或多个位 置上被卣素、羟基或羰基烷氧基任选取代)；且Ru)是氩或Crd2环烷 基，其中CVd2环烷基被一或多个羟基、烷基、烷氧基、羧基、羰基 烷氧基或氨基甲酰基烷基任选取代。9. 权利要求1的方法，其中R3是-C(0)-NH-Z3(Rk)); X3不存在或 者是低级烷叉基；Z3不存在，为-S02-或烷基(其中烷基在一或多个位 置上被卣素、羟基或羰基烷氧基任选取代)；且RK)是氢或杂环基，其中杂环基被一或多个羰基烷氧基任选取代。10. 权利要求l的方法，其中位置8和X4R4之间的虚线不存在，X4不存在或者是低级亚烷基，且R4是在一或多个位置上被低级烷基或卣素任选取代的芳基。11. 权利要求1的方法，其中位置8和X4R4之间的虚线存在， X4不存在且R4是CH-芳基或CH-杂环基，其中芳基或杂环基各自在 一或多个位置上被低级烷氧基或卣素任选取代。12. 权利要求l的方法，其中Xs不存在，且Rs是氢。13. 权利要求l的方法，其中所述化合物选自式(Ia)化合物或其盐、异构体、前体药物、代谢产物或多晶形物，其中Xi不存在或 者是低级亚烷基；X3不存在或者是低级烷叉基；当位置8和X4i4之 间的虚线不存在时，X4不存在或者是低级亚烷基；当位置8和X4R4 之间的虚线存在时，X4不存在；&选自氢、烷基、低级烷基-磺酰基、 芳基、C3-C12环烷基或杂环基，其中芳基或杂环基各自在一或多个位 置上被卣素、氨基磺酰基或烷基(在一或多个位置上被囟素任选取代) 任选取代；R3是-C(0)-(R6)、 -802-丽-22(118)或-(:(0)-顺-23(1110);当位置8和X4R4之间的虚线不存在时，R4是芳基，其中芳基在一或多个位置上...

【专利技术属性】
技术研发人员：M夏，CM弗洛尔斯，MJ马切拉格，KP帕夫利克，
申请(专利权)人：詹森药业有限公司，
类型：发明
国别省市：BE[比利时]