治疗ＣＢ２受体介导的疼痛的方法技术

本发明专利技术涉及用于在有需要的受试者中治疗、缓解或预防ＣＢ２受体介导的疼痛的方法，该方法包括给予受试者有效量的式（Ⅰ）化合物或其形式，其中Ｘ↓［１］Ｒ↓［１］、Ｘ↓［２］Ｒ↓［２］、Ｘ↓［３］Ｒ↓［３］、Ｘ↓［４］Ｒ↓［４］和Ｘ↓［５］Ｒ↓［５］如文中所定义。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】治疗CB2受体介导的疼痛的方法专利
本专利技术涉及用于在有需要的受试者中治疗、緩解或预防CB2受体介导的疼痛的方法。更特别是，所述方法包括给予受试者有效量的本专利技术六氢环辛间四烯并(cycloocta)吡唑CB2激动剂化合物。
技术介绍
PCT申请WO2006/030124描述如CB1或CB2受体激动剂的吡唑书t生物。CB2-选择性激动剂已在炎性疼痛的角叉菜胶/Mt唾中显示有效，因此在治疗急性和慢性炎性疼痛中可能有效(Gutierrez T, Farthing JN,Zvonok AM, Makriyannis A和Hohmann AG,外周大麻素CB1和CB2受体的激活抑制炎性伤害感受的持续比较分析，英国药理学杂志(Sr跑/z Jowr加/ 0/尸/ amaco/ogy入(2007), 150(2), 153-163; Quartilho A,Mata HP， Ibrahim MM， Vanderah TW， Porreca F， Makriyannis A和Malan TP, Jr.,通过激活外周CB2大麻素受体抑制炎性痛觉过敏，麻醉学(^腦to.o/ogy」，(2003), 99(4), 955-960;以及Nackley AG,Makriyannis A和Hohmann AG,在大鼠炎症模型中大麻素CB2受体的选择性激活抑制脊柱Fos蛋白表达和疼痛行为，神经学f7\^wr(w'ewce」(牛津，英国)(2003), 119(3), 747-757)。CB2-选择性激动剂也已显示在转基因小鼠的热伤害感受中为有效抑制剂，且有可能用于治疗急性疼痛(IbrahimMM, Rude ML, StaggNJ, Mata HP, Lai J, Vanderah TW, Porreca F, Buckley NE, MakriyannisA和Malan TP, Jr.,抗伤害感受的CB2大麻素受体介导，疼痛(7^>7」,(2006), 122(1-2), 36-42)。在手术切口之后CB2受体的激活产生抗伤害感受，提示选择性大麻素CB2受体激动剂可用于控制术后疼痛(LaBuda CJ, Koblish M和 LittlePJ，在后爪切口的大麻素CB2受体激动剂活性，欧洲药理学杂志 (2Wv9/ ecm Jowr(2/o/T^amaco/ogj^, (2005), 527(1-3), 172-174)。外周大麻素CB2受体的激活足够使伤害感受的阈值正常化，且 在持续性痛状态中产生抗伤害感受(Hohmann AG, Farthing JN， Zvonok AM和Makriyannis A,大麻素CB2受体的选择性激活抑制由皮内给予 辣椒素引起的痛觉过敏，药理学和实验治疗学杂志f7owma/ o/ 尸/^mwco/ogy fi^en.me她/ 77 era/ ewrics」, (2004), 308(2),446-453)。选择性CB2受体激动剂抑制动物模型中急性、慢性、炎性和神 经病性疼痛的反应，因此有希望用于治疗急性和慢性疼痛(Malan TP, Jr., Ibrahim MM, Lai J, Vanderah TW, Makriyannis A和Porreca F, CB2 大麻素受体激动剂没有神经显著作用的疼痛緩解？，秀理夢哞的^g /,观《(Cw庁e/^ Qpz'm'ow PAarmacofogy」,(2003), 3(1), 62-67; Ibrahim MM, Deng H, Zvonok A， Cockayne DA, Kwan J, Mata HP, Vanderah TW, Lai J, Porreca F, Makriyannis A和Malan TP， Jr., AM 1241的CB2 大麻素受体激活抑制了实验性神经病性疼痛在CNS中不存在受体调 节的疼痛抑制，美国国立科学研究院的会议论文集(Pracee&w o/ A^owa/ Jcac/環少q/ jSWewcey 6^et/ jSVfey q/v4men'c入(2003)， 100(18), 10529-10533;以及Bums TL和Ineck JR，在慢性疼痛的治疗 中大麻素止痛法为潜在的新治疗选项，药物疗法年报(^wm^ o/ i^画flco/Aera入(2006), 40(2)， 251-260)。CB2受体选择性激动剂AM1241对热刺激产生抗伤害感受(Malan TP， Jr., Ibrahim MM, Deng H， Liu Q, Mata HP， Vanderah T, Porreca F和 Makriyannis A, CB2大麻素受体介导的外周抗伤害感受，疼痛(尸a/w人 (2001), 93(3), 239-245)。专利技术详述本专利技术涉及用于在有需要的受试者中治疗、緩解或预防CB2受 体介导的疼痛的方法，该方法包括给予受试者有效量的式(I)化合物<formula>formula see original document page 14</formula>或其盐、异构体、前药、代谢物或多晶型物，其中式(I)中2-3位与3a-9a位之间的虚线表示当X^i存在时，两个双 4建各自存在的位置；式(I)中3-3a位与9a-l位之间的虚线表示当乂2112存在时，两个双 键各自存在的位置；式(I)中9位与X4R4之间的虚线表示双^t的位置；X！不存在或为低级亚烷基；X2不存在或为低级亚烷基；其中和X2R2中仅一个存在；Xg不存在、为低级亚烷基、低级烷叉基或-NH-;当9位和X4R4之间的虚线不存在时，X4不存在或为低级亚烷基；当9位和X4R4之间的虚线存在时，&不存在； X5不存在或为低级亚烷基；&选自氢、烷基(任选在一个或多个位置被卣素、羟基或低级烷 氧基取代)、低级烷基-磺酰基、芳基、(Vd2环烷基或杂环基，其中芳 基、C3-C12环烷基或杂环基各自任选在一个或多个位置被以下基团取 代卣素、氨基石黄酰基、低级烷基-氨基磺酰基、烷基(任选在一个或 多个位置被卣素、羟基或低级烷氧基取代)、羟基或烷氧基(任选在一 个或多个位置被卤素或羟基取代)；R2选自氬、烷基(任选在一个或多个位置被卣素、羟基或低级烷氧基取代)、低级烷基-磺酰基、芳基、<:3-(:12环烷基或杂环基，其中芳 基、c3-c12环烷基或杂环基各自任选在一个或多个位置被以下基团取代卣素、氨基磺酰基、低级烷基-氨基磺酰基、烷基(任选在一个或 多个位置被卣素、羟基或低级烷氧基取代)、羟基或烷氧基(任选在一 个或多个位置被卣素或羟基取代)；R3为-C(0)陽Z,(R6)、 -SO2-NR7-Z2(R8;^-C(O)-NR9-Z3(R10);当9位和X4R4之间的虚线不存在时，X4不存在或为低级亚烷基，且R4为氢、羟基、低级烷基、低级烷氧基、卣素、芳基、CrC,2环烷基或杂环基，其中芳基、C3-C,2环烷基或杂环基各自任选在一个或多个位置被以下基团取代羟基、氧代基、低级烷基(任选在一个或多个 位置被卣素、羟基或低级烷氧基取代)、低级烷氧基(任选在一个或多 个位置被卣素或羟基取代)或面素；当9位和X4本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种用于在有需要的受试者中治疗、缓解或预防ＣＢ２受体介导的疼痛的方法，所述方法包括给予所述受试者有效量的式（Ⅰ）化合物：　＊＊＊　（Ⅰ）　或其盐、异构体、前药、代谢物或多晶型物，其中　式（Ⅰ）中２－３位与３ａ－９ａ位之间 的虚线表示当Ｘ↓［１］Ｒ↓［１］存在时，两个双键各自存在的位置；　式（Ⅰ）中３－３ａ位与９ａ－１位之间的虚线表示当Ｘ↓［２］Ｒ↓［２］存在时，两个双键各自存在的位置；　式（Ⅰ）中９位与Ｘ↓［４］Ｒ↓［４］之间的虚线表示双键的位置 ；　Ｘ↓［１］不存在或为低级亚烷基；　Ｘ↓［２］不存在或为低级亚烷基；　其中Ｘ↓［１］Ｒ↓［１］和Ｘ↓［２］Ｒ↓［２］中仅一个存在；　Ｘ↓［３］不存在、为低级亚烷基、低级烷叉基或－ＮＨ－；　当９位和Ｘ↓［４］Ｒ ↓［４］之间的虚线不存在时，Ｘ↓［４］不存在或为低级亚烷基；　当９位和Ｘ↓［４］Ｒ↓［４］之间的虚线存在时，Ｘ↓［４］不存在；　Ｘ↓［５］不存在或为低级亚烷基；　Ｒ↓［１］选自氢、烷基（任选在一个或多个位置被卤素、羟基或低 级烷氧基取代）、低级烷基－磺酰基、芳基、Ｃ↓［３］－Ｃ↓［１２］环烷基或杂环基，其中芳基、Ｃ↓［３］－Ｃ↓［１２］环烷基或杂环基各自任选在一个或多个位置被以下基团取代：卤素、氨基磺酰基、低级烷基－氨基磺酰基、烷基（任选在一个或多个位置被卤素、羟基或低级烷氧基取代）、羟基或烷氧基（任选在一个或多个位置被卤素或羟基取代）；　Ｒ↓［２］选自氢、烷基（任选在一个或多个位置被卤素、羟基或低级烷氧基取代）、低级烷基－磺酰基、芳基、Ｃ↓［３］－Ｃ↓［１２］环烷基或杂环基，其中芳基、Ｃ ↓［３］－Ｃ↓［１２］环烷基或杂环基各自任选在一个或多个位置被以下基团取代：卤素、氨基磺酰基、低级烷基－氨基磺酰基、烷基（任选在一个或多个位置被卤素、羟基或低级烷氧基取代）、羟基或烷氧基（任选在一个或多个位置被卤素或羟基取代）；　Ｒ↓ ［３］为－Ｃ（Ｏ）－Ｚ↓［１］（Ｒ↓［６］）、－ＳＯ↓［２］－ＮＲ↓［７］－Ｚ↓［２］（Ｒ↓［８］）或－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ↓［９］－Ｚ↓［３］（Ｒ↓［１０］）；　当９位和Ｘ↓［４］Ｒ↓［４］之间的虚线不存在时，Ｘ↓［４］不存在或为低级亚烷 基，且Ｒ↓［４］为氢、羟基、低级烷基、低级烷氧基、卤素、芳基、Ｃ↓［３］－Ｃ↓［１２］环烷基或杂环基，其中芳基、Ｃ↓［３］－Ｃ...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US 2007-3-21 60/896,0171.一种用于在有需要的受试者中治疗、缓解或预防CB2受体介导的疼痛的方法，所述方法包括给予所述受试者有效量的式(I)化合物或其盐、异构体、前药、代谢物或多晶型物，其中式(I)中2-3位与3a-9a位之间的虚线表示当X1R1存在时，两个双键各自存在的位置；式(I)中3-3a位与9a-1位之间的虚线表示当X2R2存在时，两个双键各自存在的位置；式(I)中9位与X4R4之间的虚线表示双键的位置；X1不存在或为低级亚烷基；X2不存在或为低级亚烷基；其中X1R1和X2R2中仅一个存在；X3不存在、为低级亚烷基、低级烷叉基或-NH-；当9位和X4R4之间的虚线不存在时，X4不存在或为低级亚烷基；当9位和X4R4之间的虚线存在时，X4不存在；X5不存在或为低级亚烷基；R1选自氢、烷基(任选在一个或多个位置被卤素、羟基或低级烷氧基取代)、低级烷基-磺酰基、芳基、C3-C12环烷基或杂环基，其中芳基、C3-C12环烷基或杂环基各自任选在一个或多个位置被以下基团取代卤素、氨基磺酰基、低级烷基-氨基磺酰基、烷基(任选在一个或多个位置被卤素、羟基或低级烷氧基取代)、羟基或烷氧基(任选在一个或多个位置被卤素或羟基取代)；R2选自氢、烷基(任选在一个或多个位置被卤素、羟基或低级烷氧基取代)、低级烷基-磺酰基、芳基、C3-C12环烷基或杂环基，其中芳基、C3-C12环烷基或杂环基各自任选在一个或多个位置被以下基团取代卤素、氨基磺酰基、低级烷基-氨基磺酰基、烷基(任选在一个或多个位置被卤素、羟基或低级烷氧基取代)、羟基或烷氧基(任选在一个或多个位置被卤素或羟基取代)；R3为-C(O)-Z1(R6)、-SO2-NR7-Z2(R8)或-C(O)-NR9-Z3(R10)；当9位和X4R4之间的虚线不存在时，X4不存在或为低级亚烷基，且R4为氢、羟基、低级烷基、低级烷氧基、卤素、芳基、C3-C12环烷基或杂环基，其中芳基、C3-C12环烷基或杂环基各自任选在一个或多个位置被以下基团取代羟基、氧代基、低级烷基(任选在一个或多个位置被卤素、羟基或低级烷氧基取代)、低级烷氧基(任选在一个或多个位置被卤素或羟基取代)或卤素；当9位和X4R4之间的虚线存在时，X4不存在，且R4为CH-芳基或CH-杂环基，其中芳基或杂环基各自任选在一个或多个位置被以下基团取代羟基、氧代基、低级烷基、低级烷氧基或卤素；R5不存在、为羟基、卤素、氨基、氨基烷基、烷基(任选在一个或多个位置被卤素、羟基或低级烷氧基取代)、烷氧基(任选在一个或多个位置被卤素或羟基取代)、羧基、羰基烷氧基、氨基甲酰基、氨基甲酰基烷基、芳基、芳氧基、芳基烷氧基或杂环基；R6为芳基、C3-C12环烷基或杂环基，其中芳基、C3-C12环烷基或杂环基各自任选被一个或多个以下基团取代羟基、氧代基、卤素、氨基、氨基烷基、烷基(任选在一个或多个位置被卤素、羟基或低级烷氧基取代)、烷氧基(任选在一个或多个位置被卤素或羟基取代)、羧基、羰基烷氧基、氨基甲酰基、氨基甲酰基烷基、芳基、芳氧基、芳基烷氧基或杂环基；R7为氢或低级烷基；R8为芳基、C3-C12环烷基或杂环基，其中芳基、C3-C12环烷基或杂环基各自任选被一个或多个以下基团取代羟基、氧代基、卤素、氨基、氨基烷基、烷基(任选在一个或多个位置被卤素、羟基或低级烷氧基取代)、烷氧基(任选在一个或多个位置被卤素或羟基取代)、羧基、羰基烷氧基、氨基甲酰基、氨基甲酰基烷基、芳基、芳氧基、芳基烷氧基或杂环基；R9为氢或低级烷基；R10为芳基、C3-C12环烷基或杂环基，其中芳基、C3-C12环烷基或杂环基各自任选被一个或多个以下基团取代羟基、氧代基、卤素、氨基、氨基烷基、烷基(任选在一个或多个位置被卤素、羟基或低级烷氧基取代)、烷氧基(任选在一个或多个位置被卤素或羟基取代)、羧基、羰基烷氧基、氨基甲酰基、氨基甲酰基烷基、氨基磺酰基、低级烷基-氨基磺酰基、芳基、芳氧基、芳基烷氧基或杂环基；Z1和Z2各自不存在或为烷基；且Z3不存在、为-NH-、-SO2-或烷基(其中烷基任选在一个或多个位置被以下基团取代卤素、羟基、低级烷基、低级烷氧基、羧基或羰基烷氧基)。2. 权利要求1的方法，其中Xi不存在或为低级亚烷基；且R！ 选自氢、烷基(任选在一个或多个位置被面素、羟基或低级烷氧基取 代)、芳基、C3-d2环烷基或杂环基，其中芳基、CVd2环烷基或杂环 基各自任选在一个或多个位置被以下基团取代面素、烷基(任选在一 个或多个位置被囟素、羟基或低级烷氧基取代)、羟基或烷氧基(任选 在一个或多个位置被卣素或鞋基取代)。3. 权利要求1的方法，其中X,不存在；且&选自芳基或CrC12 环烷基，其中芳基任选在一个或多个位置被卣素取代。4. 权利要求l的方法，其中Xi不存在；且&为氢。5. 权利要求1的方法，其中R3为-C(0)-Z!(R6)、 -S02-NH-Z2(R8)或-C(0)-NH-Z3(RkO。6. 权利要求l的方法，其中R3为-C(0)-ZR6); Xg不存在、为低 级亚烷基、低级烷叉基或-NH-; Z!不存在或为烷基；且尺6为芳基、 C3-C12环烷基或杂环基，其中芳基、Q-d2环烷基或杂环基各自任选 被一个或多个以下基团取代羟基、氧代基、卤素、氨基、氨基烷基、 烷基(任选在一个或多个位置被卣素、羟基或低级烷氧基取代)、烷氧 基(任选在一个或多个位置被卣素或羟基取代)、羧基、羰基烷氧基、 氨基曱酰基、氨基曱酰基烷基、芳基、芳氧基、芳基烷氧基或杂环基。7. 权利要求1的方法，其中R3为-C(0)-Z,(R6); X3不存在;Z, 不存在；且R6为杂环基。8. 权利要求1的方法，其中R3为-S02-NR7-Z2(Rg); X3不存在或 为低级烷叉基；R7为氢或低级烷基；Z2不存在或为烷基；且Rs为任 选在一个或多个位置被烷氧基取代的芳基。9. 权利要求l的方法，其中IHS02-NH-Z2(R8); X3不存在或 为低级烷叉基；Z2不存在或为烷基；且R8为任选在一个或多个位置 被烷氧基取代的芳基。10. 权利要求1的方法，其中R3为-C(0)-NR9-Z3(R^); 乂3不存在、 为低级亚烷基、低级烷叉基或-NH-; R9为氢或低级烷基；Zg不存在、 为-NH-、 -302-或烷基(其中烷基任选在一个或多个位置被以下基团取 代自素、羟基、低级烷基、低级烷氧基、羧基或羰基烷氧基)；且 Ru)为芳基、Crd2环烷基或杂环基，它们各自任选被一个或多个以下 基团取代羟基、氧代基、卣素、氨基、氨基烷基、烷基(任选在一个 或多个位置被卣素、鞋基或低级烷氧基取代)、烷氧基(任选在一个或 多个位置被卣素或羟基取代)、羧基、羰基烷氧基、氨基曱酰基、氨基 曱酰基烷基、氨基磺酰基、低级烷基-氨基磺酰基、芳基、芳氧基、芳 基烷氧基或杂环基。11. 权利要求1的方法，其中R3为-C(0)-NH-Z3(RK)); Xg不存在； Z3不存在、为-NH-或烷基(其中烷基任选在一个或多个位置被卤素、羟基、低级烷基、低级烷氧基、羧基或羰基烷氧基取代)；且R^为芳 基、CrCu环烷基或杂环基，它们各自任选被一个或多个以下基团取 代羟基、氧代基、卤素、氨基、氨基烷基、烷基(任选在一个或多个 位置被卣素、羟基或低级烷氧基取代)、烷氧基、羧基、羰基烷氧基、 芳基或杂环基。12. 权利要求1的方法，其中R3为-C(0)-NH-Z3(RK)); Xg不存在； Z3不存在或为烷基；且Rw为C3-C,2环烷基，该环烷基任选被一个或 多个以下基团取代羟基、氧代基、卣素、氨基、氨基烷基、烷基(任 选在一个或多个位置被卣素、羟基或低级烷氧基取代)、烷氧基、羧基、 羰基烷氧基、芳基或杂环基。13. 权利要求1的方法，其中R4-C(O)-NH-Z3(R10); Xg不存在； Z3不存在或为烷基；且R1G为任选被一个或多个烷基或羰基烷氧基取 代的CVd2环烷基。14. 权利要求1的方法，其中R3为-C(0)-NH-Z3(RK)); Xg不存在; Z3不存在、为-NH-或烷基(其中烷基任选在一个或多个位置被以下基 团取代卣素、羟基、低级烷基、低级烷氧基、羧基或羰基烷氧基)； 且RK)为任选被一个或多个以下基团取代的芳基羟基、氧代基、卤 素、氨基、氨基烷基、烷基(任选在一个或多个位置被卣素、羟基或低 级烷氧基取...

【专利技术属性】
技术研发人员：M夏，CM弗洛尔斯，MJ马切拉格，KP帕夫利克，
申请(专利权)人：詹森药业有限公司，
类型：发明
国别省市：BE[比利时]