用作CB1受体调节剂的1,5-二苯基-3-苄氨基-1,5-二氢吡咯烷-2-酮制造技术

本发明专利技术提供通过逆激动作用机制阻断ＣＢ↓［１］受体的式（Ⅰ）化合物和含有式（Ⅰ）化合物的药物组合物，因此，所述化合物和药物组合物可用于减轻哺乳动物的体重、与精神分裂症相关的认知减退、减轻抗精神病药物治疗期间观察到的治疗性突发体重增加并提高了生物利用度。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】,5-二苯基-3-苄氨基-1,5-二氢吡咯烷-2-酮的制作方法专利说明用作CB1受体调节剂的1，5-二苯基-3-苄氨基-1，5-二氢吡咯烷-2-酮
技术介绍
本申请要求2006年10月23日申请的美国临时申请顺序号60/862,540的权益。 CB1受体家族主要存在于中枢神经系统和外周神经系统，在若干外周器官中存在的程度较低。CB2受体主要存在于免疫系统。有关大麻素受体配体的病理和治疗潜力的综述可参见Exp.Opin.Ther.Patents 1998，8，301-313；Ann.Rep.Med.Chem.，A.Doherty主编；Academic Press，NY 1999，第34卷，199-208；Exp.Opin.Ther.2000，10，1529-1538；Trends in Pharma.Sci.2000，21，218-224。CB1受体激动剂与刺激进食、抗呕吐性质(anemetic properties)、痛觉缺失、降低青光眼的眼内压和缓解多发性硬化的肌肉痉挛有关。相反，研究表明，在肥胖症动物模型中，CB1受体拮抗剂有效地减少进食和减轻体重。然而，调节CB1受体活性的大多数化合物具有逆激动作用的药理学性质，可降低基础CB1受体信号转导以及阻断CB1激动剂依赖性受体刺激的活性。 目前正在开发多种用于治疗肥胖症的对中枢神经起作用的选择性CB1受体化合物。然而，仍然需要分子量低而体内功效提高、以及具有在提供治疗益处的同时使不良事件降到最低的药代动力学性质和药效动力学性质的CB1受体化合物。参见例如WO 2007/020502。 除所述疾病外，实验表明，CB1逆激动剂可进一步提高抗精神病药的活性。虽然现有抗精神病疗法在控制阳性症状时或多或少是有效的，但是这类疗法对治疗阴性症状和认知症状(cognitive symptom)却不太有效，无法使许多患者恢复正常生活。汇总的证据表明，在特定脑区，特别是海马区、纹状体区和皮质区，提高神经元激活的药物可有效治疗阴性症状和认知症状。另外，在抗精神病治疗诱导的体重增加的动物模型中证实，CB1受体化合物具有减轻体重的效果，因此，也可有效用于控制治疗性突发体重增加(treatment emergent weight gain)和见于现行抗精神病疗法中的代谢综合征。 此外，研究表明，CB1受体化合物降低饮酒动物模型的酒精消耗，因此，可用于治疗物质滥用。 虽然口服给药是优选的递药途径，但是由于CB1受体化合物在水性介质中的溶解有限，而且代谢不稳定，因此许多CB1受体化合物的口服生物利用度差。由于内源大麻素配体和CB1受体上其结合的互补部位的亲脂性高，因此已知的CB1受体化合物也是高亲脂性的。这种高亲脂性导致在水性介质中的溶解性差，这就限制了口服吸收和生物利用度。参见例如WO 2007/020502。 另外，经肝脏快速代谢的化合物自小肠吸收后以及在达到全身循环之前可能进行代谢转化。在这个过程中，可形成反应性代谢中间体，并继而可与体内其它亲核试剂(例如蛋白质、DNA、RNA等)发生反应。这可能引起毒性问题。这一所谓的“首过效应”同样限制药物的生物利用度。参见例如WO 2007/020502。 总之，需要这样的CB1受体化合物，即生物利用度高、体内功效提高、相对于CB2的选择性高、比现有的分子更易溶解，不形成继而可引起毒性问题的反应性代谢物。本专利技术满足了这个需求，还提供了相关的优势。 专利技术简述 本专利技术提供下式(I)化合物或其药学上可接受的盐 其中 R1选自 a)-H， b)卤素， c)-OCF3， d)-OCH3， e)甲基， f)-SO2CH3， g)-CF3，和 h)-CN； R2为至少一个独立选自以下的取代基 (a)-H， (b)卤素， (c)-CF3， (d)-(C1-C4)烷基， (e)环丙基， (f)-O-环丙基， (g)-SCF3， (h)-OCF3， (i)-OCH2CF3， (j)-CN，和 (k)-O-(C1-C3)烷基； R3为至少一个独立选自以下的取代基 a)-H， b)-CF3， c)-(C1-C4)烷基， d)环丙基， e)-OCH3， f)卤素，和 g)苯基； R4和R5各自独立选自氢、甲基和乙基，或者R4和R5两者可与各自所连接的碳结合在一起形成环丙基环。 本专利技术一个优选的实施方案涉及这样的化合物，其中R1为-OCF3或-OCH3。 本专利技术另一个优选的实施方案涉及这样的化合物，其中R1选自氢、卤素、甲基、-CF3和氰基。 本专利技术又一个优选的实施方案涉及这样的化合物，其中R2选自氢、卤素、-CF3、-(C1-C4)烷基、-SCF3、-O-环丙基、-OCF3和氰基。 本专利技术另一个优选的实施方案涉及这样的化合物，其中R3为-CF3。 在又一个优选的实施方案中，本专利技术涉及这样的化合物，其中R3选自-CF3、环丙基和卤素。 本专利技术提供下式(Ia)化合物或其药学上可接受的盐 其中 R1选自 a)-H， b)卤素， c)-OCF3， d)-OCHF2， e)-OCH3， f)甲基， g)异丙基， h)环丙基， i)-CF3，和 j)-CN； R2为一个或两个独立选自以下的取代基 a)-O-环丙基， b)-SCF3， c)-OCF3， d)-OCHF2 e)-OCH2CF3，和 f)-OCF2CF2H； R3选自 a)-CF3，或者 b)-环丙基。 本专利技术提供下式(Ib)化合物或其药学上可接受的盐 其中 R1选自 a)-OCF3，和 b)-OCHF2； R2为一个或两个独立选自以下的取代基 a)-H， b)卤素， c)-氟取代的(C1-C3)烷基， d)-(C1-C4)烷基，和 e)-CN； R3选自 a)-CF3， b)-环丙基，和 c)卤素。 一方面，本专利技术提供下式(Ic)化合物或其药学上可接受的盐 其中 R1选自 a)-H， b)卤素， c)-OCF3， d)-OCHF2， e)-OCH3， f)甲基， g)异丙基， h)环丙基， i)-CF3，和 j)-CN； R2为一个或两个独立选自以下的取代基 a)-O-环丙基， b)-SCF3， c)-OCF3， d)-OCHF2， e)-OCH2CF3，和 f)-OCF2CF2H； R3选自 a)-H， b)-CF3， c)-(C1-C4)烷基， d)-环丙基， e)-OCH3， f)卤素，和 g)苯基。 本专利技术提供下式(Id)化合物或其药学上可接受的盐 其中 R1选自 a)-H， b)卤素， c)-OCF3， d)-OCHF2， e)-OCH3， f)甲基， g)异丙基， h)环丙基， i)-本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种下式的化合物或其药学上可接受的盐：　＊＊＊　其中：　Ｒ↑［１］选自：　ａ）－Ｈ，　ｂ）卤素，　ｃ）－ＯＣＦ↓［３］，　ｄ）－ＯＣＨ↓［３］，　ｅ）甲基，　ｆ）－ＳＯ↓［２］ＣＨ↓［３ ］，　ｇ）－ＣＦ↓［３］，和　ｈ）－ＣＮ；　Ｒ↑［２］为至少一个独立选自以下的取代基：　ａ）－Ｈ，　ｂ）卤素，　ｃ）－ＣＦ↓［３］，　ｄ）－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷基，　ｅ）环丙基，　 　ｆ）－Ｏ－环丙基，　ｇ）－ＳＣＦ↓［３］，　ｈ）－ＯＣＦ↓［３］，　ｉ）－ＯＣＨ↓［２］ＣＦ↓［３］，　ｊ）－ＣＮ，和　ｋ）－Ｏ－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］）烷基；　Ｒ↑［３］为至少一个独立选自以下的取代 基：　ａ）－Ｈ，　ｂ）－ＣＦ↓［３］，　ｃ）－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷基，　ｄ）环丙基，　ｅ）－ＯＣＨ↓［３］，　ｆ）卤素，和　ｇ）苯基；　Ｒ↑［４］和Ｒ↑［５］各自独立选自Ｈ、甲基和乙基 ，或者Ｒ↑［４］和Ｒ↑［５］两者可与各自所连接的碳结合在一起形成环丙基环。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：DS科菲，J胡，SJ克丁，JH小克鲁欣斯基，JM肖斯，DE塔珀，
申请(专利权)人：伊莱利利公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]