本发明专利技术提供通式Ｄ－Ｌ－Ｂ（ＡＡ）所示的化合物，例如化合物（Ａ），他们可用于治疗Ｍａｃ－１或ＬＦＡ－１－介导疾病，例如炎症、过敏和自身免疫病。（*该技术在2019年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及患或易患治疗(CD11/CD18)粘附受体所介导疾病，特别是LFA-1所介导疾病的哺乳动物(特别是人)的方法和治疗组合物。具体地说，本专利技术涉及减弱或调节免疫反应的方法，所述反应诸如炎症、自身免疫应答和宿主抗移植物排斥等引起的反应，例如牛皮癣、类风湿关节炎、哮喘、多发性硬化症、移植排斥等。
技术介绍
炎症人的外周血主要含血红细胞、血小板和白细胞。白细胞又分为嗜中性白细胞、淋巴细胞(主要有B亚型和T亚型)、单核细胞、嗜伊红性粒细胞和嗜碱性粒细胞。嗜中性白细胞、嗜伊红性粒细胞和嗜碱性粒细胞有时又称“粒细胞”或“多形核(PMN)粒细胞”，因为它们的原生质内有许多颗粒，而且有多个细胞核。粒细胞和单核细胞一般归为“吞噬细胞”，因为它们能吞噬或摄取一般称为“抗原”的微生物和异源物质。之所以称单核细胞是因为它们有巨大的单个细胞核，而且这些细胞可能继而变成巨噬细胞。吞噬细胞对于宿主抵抗各种感染非常重要，并与淋巴细胞一同参与炎性疾病。嗜中性白细胞是人外周血中最常见的白细胞，紧接其后的是淋巴细胞。在1微升正常人外周血中，有约6000白细胞，其中约4000嗜中性白细胞，1500淋巴细胞，250单核细胞，150嗜伊红性粒细胞和25嗜碱性粒细胞。在炎性反应过程中，通过一系列细胞相互作用，外周血中的白细胞聚集到发炎或损伤部位(见附图说明图1)。免疫功能的引发和维持受到细胞间粘附性相互作用和白细胞与其他细胞相互作用所产生信号传导作用的调节。白细胞粘附于血管内皮细胞并从血液流向发炎部位迁移，这是炎性反应中的关键步骤(图1)。T淋巴细胞免疫识别要求T细胞与抗原(已经与主组织相容性复合体组合)相互作用并粘附于受体，这促进T细胞固定于抗原呈递细胞和传导信号以激活T细胞。已经鉴定到了淋巴细胞功能相关抗原-1(LFA-1)，被认为是介导淋巴细胞粘附和激活，从而产生正常免疫反应和多种疾病的主要整联蛋白(Springer，T.A.，Nature，346425-434(1990))。胞间粘附分子(ICAM)-1、-2和-3属于免疫球蛋白超家族，是内皮细胞、白细胞和其他类型细胞内LFA-1的配体。LFA-1与ICAM的结合介导多种淋巴细胞功能T辅助细胞响应抗原呈递细胞而产生淋巴因子，T淋巴细胞介导的靶细胞裂解，肿瘤细胞的自然杀死，以及T细胞-B细胞相互作用产生免疫球蛋白。因此，淋巴细胞功能的许多方面都与LFA-1整联蛋白与其ICAM配体间的相互作用有关。这种LFA-1ICAM介导的相互作用直接反映在许多炎性疾病中，这包括移植排斥、皮炎、牛皮癣、哮喘和类风湿关节炎。虽然，在慢性炎症和免疫反应中，LFA-1(CD11a/CD18)对淋巴细胞起主要作用，白细胞整联蛋白家族的其他成员(CD11b/CD18、CD11c/CD18和CD11d/CD18)对其他白细胞，例如粒细胞和单核细胞也起着重要作用，尤其在对感染原的早期反应和急性炎性反应中。来自嗜中性白细胞、嗜伊红性粒细胞和嗜碱性粒细胞的多形核白细胞的主要功能是感知致炎刺激，并迁移穿过内皮屏障，发挥清除功能，作为宿主的第一道防线。这些细胞被激活后，表面的整联蛋白Mac-1(CD11b/CD18)迅速增加并与多种配体结合，由此释放出氧形成的自由基、蛋白酶和磷脂酶。在某些慢性炎症中，这种聚集调节失当，从而造成明显的细胞和组织损伤(Harlan，J.M.，Acta.Med.Scand Suppl.，715123(1987)；Weiss，S.，New England J.of Med.，320365(1989))。LFA-1(CD11a/CD18)和Mac-1(CD11b/CD18)(CD11/CD18)粘附受体分子家族包括4种高度相关的细胞表面糖蛋白LFA-1(CD11a/CD18)、Mac-1(CD11b/CD18)、p150.95(CD11c/CD18)和(CD11d/CD18)。LFA-1存在于巨嗜细胞亚组除外的几乎所有成熟白细胞表面，并被认为是主要的淋巴整联蛋白。Mac-1(CD11b/CD18)、p150.95(CD11c/CD18)和(CD11d/CD18)主要在髓系细胞(包括嗜中性白细胞、单核细胞、巨嗜细胞和肥大细胞)内优先表达。功能研究指出LFA-1与数种配体相互作用，其中包括ICAM-1(Rothleinet等，J.Immunol.，1371270-1274(1986))、ICAM-2(Staunton等，Nature，339361-364(1989))、ICAM-3(Fawcett等，Nature，360481-484(1992)；Vezeux等，Nature，360485-488(1992)；de Fougerolles和Springer，J.Exp.Med.175185-190(1990))和Telencephalin(Tian等，J.Immunol.，158928-936(1997))。在结构和基因上，CD11/CD18家族与一更大的调节细胞间粘附性相互作用的整联蛋白受体家族相关，这些相互作用包括胚胎发育、与胞外底物的粘附、细胞分化(Hynes，R.O.，Cell 48549-554(1987)；Kishimoto等，Cell 48681-692(1987)；Ruoslahti等，Science 238491-497(1987))。整联蛋白是一种跨膜异二聚体，由α亚基与β亚基非共价结合而成。β亚基可与一个以上α亚基结合，因而将共享同一β亚基的异二聚体归为整联蛋白内的一个亚族(Larson和Springer，“白细胞整联蛋白的结构与功能”Immunol.Rev.114181-217(1990))。已经发现，CD11/CD18家族的整联蛋白分子及其配体介导多种细胞-细胞相互作用，尤其是在炎症中。已证明这些蛋白在免疫系统中对粘附性功能具有关键作用(Kishimoto等，Adv.Immunol.46149-182(1989))。已证明，LFA-1的单克隆抗体抑制白细胞与内皮细胞的粘附(Dustin等，Cell.Biol.107321-331(1988)；Smith等，J.Clin.Invest.832008-2017(1989))，抑制T细胞的活化(Kuyper等，Res.Immunol.，140461(1989))，抑制抗原特异性CTL杀伤所需的复合体形成(Kishimoto等，Adv.Immunol.46149-182(1989))，抑制T细胞增殖(Davignont等，J.Immunol.127590-595(1981))，抑制NK细胞杀伤作用(Krenske等，J.Immunol.131611-616(1983))。ICAMICAM-1(CD54)是一种细胞表面粘附受体，是免疫球蛋白超家族的一员(Rothlein等，J.Immunol.1371270-1274(1986)；Staunton等，Cell 52925-933(1988))。该超家族成员的特征是具有一个或多个Ig同源区，各区有一个二硫桥形成的环，该环有许多反平行β折叠链，排布在两个片面内。已经鉴定了3种同源区类型，各自具有特征性长度，并在二硫键所在半胱氨酸与之间的一段氨基酸残基共有序列(William本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种治疗或缓解哺乳动物因ＣＤ１１／ＣＤ１８家族细胞粘附分子所介导免疫或炎性反应或疾病的方法，包括给予治疗有效量的结构式（Ⅰ）所示化合物及其药学上认可的盐：Ｄ－Ｌ－Ｂ－＊＊＊ （Ⅰ）其中，Ｄ是单环、二环或三环、饱和、不饱和或芳性的环， 每环有５、６或７个环原子，环原子是碳或１－４个选自氮、氧、硫的杂原子，任一碳或硫环原子可被氧化，各环可被０－３个Ｒ↑［ｄ］取代；Ｌ是一个二价连接基团，选自：－Ｌ↑［３］－Ｌ↑［２］－Ｌ↑［１］－，－Ｌ↑［４］－Ｌ↑［３］－Ｌ↑［ ２］－Ｌ↑［１］－，－Ｌ↑［５］－Ｌ↑［４］－Ｌ↑［３］－Ｌ↑［２］－Ｌ↑［１］－，其中，Ｌ↑［１］选自－Ｏ－、Ｓ（Ｏ）↓［ｓ］、Ｃ（＝Ｏ）、ＣＲ↑［１］Ｒ↑［１′］、ＣＲ↑［１］、ｈｅｔ、ＮＲ↑［ｎ］和Ｎ，Ｌ↑［２］选自－Ｏ－ 、Ｓ（Ｏ）↓［ｓ］、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｎ－Ｏ－Ｒ↑［ｏ］）、ＣＲ↑［２］Ｒ↑［２′］、ＣＲ↑［２］、ｈｅｔ、ＮＲ↑［ｎ］和Ｎ，Ｌ↑［３］选自－Ｏ－、Ｓ（Ｏ）↓［ｓ］、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｎ－Ｏ－Ｒ↑［ｏ］）、ＣＲ↑［３］Ｒ↑［３′］、ＣＲ ↑［３］、ｈｅｔ、ＮＲ↑［ｎ］和Ｎ，Ｌ↑［４］不存在，或选自－Ｏ－、Ｓ（Ｏ）↓［ｓ］、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｎ－Ｏ－Ｒ↑［ｏ］）、ＣＲ↑［４］Ｒ↑［４′］、ＣＲ↑［４］、ＮＲ↑［ｎ］和Ｎ，Ｌ↑［５］不存在，或选自－Ｏ－、Ｓ（Ｏ）↓［ｓ］ 、Ｃ（＝Ｏ）、ＣＲ↑［５］Ｒ↑［５′］、ＣＲ↑［５］、ＮＲ↑［ｎ］和Ｎ，条件是，Ｌ↑［１］至Ｌ↑［３］中只有一个是杂环，而且，当Ｌ↑［１］至Ｌ↑［３］之一为杂环时，其他Ｌ↑［１］至Ｌ↑［５］可不存在，Ｒ↑［１］、Ｒ↑［１′］、Ｒ↑［２］ 、Ｒ↑［２′］、Ｒ↑［３］、Ｒ↑［３′］、Ｒ↑［４］、Ｒ↑［４′］、Ｒ↑［５］和Ｒ↑［５′］各自独立地选自Ｒ↑［ａ］，Ｒ↑［ｃ］和Ｕ－Ｑ－Ｖ－Ｗ，或选的是，Ｒ↑［２］和Ｒ↑［２′］可以分别或一起通过Ｂ上的取代基Ｒ↑［ｐ］与Ｂ形成一个饱和 、不饱和或芳性的稠环，该稠环含５、６或７个环原子，可以含１－３个Ｏ、Ｓ或Ｎ杂原子，任一Ｓ或Ｎ可被氧化；或选的是，Ｒ↑［３］和Ｒ↑［３′］可以分别或一起，Ｒ↑［４］和Ｒ↑［４′］可以分别或一起，通过Ｄ上的取代基Ｒ↑［ｄ］与Ｄ形成一个饱和、 不饱和或芳性的稠环，该稠环含５、６或７个环原子，可以含１－３个Ｏ、Ｓ或Ｎ杂原子，任一Ｓ或Ｎ可被氧化；而且，或选的是，Ｌ↑［１］...
【技术特征摘要】
...
【专利技术属性】
技术研发人员：DJ伯迪克，TR格代克，RS麦克道尔，JC马斯特斯，D奥尔，M雷诺，MS斯坦利，KJ威斯，
申请(专利权)人：基因技术股份有限公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]
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