本发明专利技术涉及抗-干扰素α的抗体，更具体地，本发明专利技术总体上涉及产生和特征鉴定对各种IFNα亚型具有广泛反应活性的中和性抗-IFNα单克隆抗体。本发明专利技术还涉及这种抗-IFN-α抗体在诊断和治疗与IFN-α表达增高有关的疾病，特别是自身免疫性疾病，如胰岛素依糖性糖尿病(1DDM)和全身性红斑狼疮中的应用。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
本专利技术总体上涉及中和性抗-1FN-α单克隆抗体的产生和特性鉴定，这些抗体对各种IFN-α亚型具有广谱反应性。本专利技术还涉及这些抗-1FN-a抗体在诊断与治疗与IFN-a的表达增加相关疾病，特别是自身免疫病如胰岛素依赖型糖尿病(IDDM)和全身性红斑狼疮(SLE)中的应用。·相关技术的描述干扰素-a (IFN-a )虽然干扰素最初发现的是它们的抗病毒活性，但随后的研究阐明了与这些强力细胞因子有关的多种调节活性。I型干扰素形成了一个细胞因子的古老家族，包括IFN- a , IFN- β , IFN- δ , IFN-ω 以及 IFN-τ (Roberts 等人，J.1nterferon CytokineRes. 18:805-816 )。他们由无内含子的基因编码并且广泛分布于脊椎动物中。其中IFN-β在灵长类和啮齿类动物中由单一基因编码，在小鼠和人体中各发现了 10种和15种以上的不同的IFN-a亚型。其他I型干扰素更有限，比如，猪的IFN-δ，牛和羊的IFN-τ，牛和人的IFN-ω。因此，人I型干扰素包括IFN-a家族中的多个成员，以及IFN-β和IFN-ω家族的单个成员。所有I型IFN看来都只结合一个受体，该受体含有至少两个跨膜蛋白质。另一方面，II型干扰素由一个成员IFN-Y代表，并且结合一个独特的受体。尽管所有的I型IFN，包括IFN- a，都显示出抗病毒和抗增殖活性而因此有助于控制病毒感染和肿瘤(Lefevre 等人，Biochimie 80:779-788 ;Horton 等人，CancerRes.59:4064-4068 ；Alexenko 等人，J.1nterferon Cytokine Res. 17:769-779；Gresser, J. Leukoc. Biol. 61:567-574 )，但也有几种自身免疫疾病与 IFN α的表达增加有关，最显著的是胰岛素依赖型糖尿病(IDDM)和全身性红斑狼疮(SLE)。I型糖尿病，也就是自身免疫性糖尿病或胰岛素依赖型糖尿病(IDDM)，是一种自身免疫疾病，该疾病的特征是自身反应性T淋巴细胞所引起的胰腺β细胞的选择性破坏(Bach, EndocrRev. 15:516-542 ；Castano 和 Eisenbarth, Annu. Rev.1mmunol. 8:647-679 ;Shehadeh 和 Lafferty, Diabetes Rev. 1:141-151 )。IDDM的病理学非常复杂，涉及遗传易感性宿主中的后生事件(可能是病毒感染)，胰腺β细胞和免疫系统之间的相互反应。许多细胞因子，包括IFN-α和IFN-Y，参与了人体与此病动物模型中的 IDDM 病理过程(Campbell 等人，J. Clin.1nvest. 87:739-742 ；Huang 等人，Diabetes44:658-664 ;Rhodes 和 Taylor, Diabetologia 27:601-603)。例如，已有报告说患IDDM病人的β细胞内存在胰Ifn-a mRNA表达和免疫反应性 IFN-a (Foulis 等人,Lancet 2:1423-1427 ;Huang 等人，同上；Somoza等人，J.1mmunol. 153:1360-1377 )。IFN-α表达与人胰岛内主要组织相容性复合物(MHC) Ia类抗原的高表达有关(Foulis等人同上；Somoza等人同上)。在自身免疫性糖尿病的两种啮齿动物模型(易于患糖尿病的DPBB大鼠和链唑霉素处理的小鼠)中，胰岛内Ifn-a mRNA的表达先于胰岛炎和糖尿病(Huang等人，Immunityl:469-478)。此外携带杂合性人胰岛素启动子-1fn-α构建物的转基因小鼠发生了伴有胰岛炎的低胰岛素血症型糖尿病(Stewart等人，Science 260:1942-1946 )。看来胰岛细胞在对潜在的致糖尿病性刺激如病毒的反应中局部表达·的IFN-α可激发胰岛炎过程。与IFN-a作为始动因素的作用相一致，已显示它能诱导人胰岛内皮细胞产生细胞间粘附分子-1 (ICAM-1)和HLA Ia类分子，这会导致胰岛炎时白细胞的渗入(Chakrabarti等人，J.1mmunol. 157:522-528 )。此外,通过诱导胰岛内抗原呈递细胞上的共刺激分子ICAM-1和B7. 2，IFN-α促进了 T细胞的激活(Chakrabarti等人，Diabetes 45:1336-1343 )。这些研究集合在一起表明β细胞早期表达IFN-α在自身免疫性糖尿病的启动中可能是关键性的。虽然有许多报告提示IFN-γ涉及啮齿动物模型中IDDM的发生，但是该细胞因子的表达与人IDDM之间相关性很差。只是在所选出的具有明显淋巴细胞渗入胰岛的一组患者的胰岛中，可能发现表达IFN-γ的细胞。而在不按此标准所选的患者组中没有发现IFN-γ表达与人IDDM之间的明显关系。根据全身性红斑狼疮(SLE)病人IFN-a表达水平的增加，IFN-α也涉及SLE的病理过程(Ytterberg 和 Schnitzer, Arthritis Rheum. 25:401-406 ；Shi 等人，Br. J. Dermatol. 117:155-159 )。令人感兴趣的是目前IFN-α正用于治疗癌症与病毒感染，如乙肝或丙肝病毒感染引起的慢性肝炎。与IFN-α水平增高激发自身免疫性的观察相一致，已报道接受IFN-a治疗的病人中自身免疫失调(如IDDM，SLE以及自身免疫性甲状腺炎)的出现明显增加。例如，研究表明长期使用IFN-a作为抗病毒疗法会引起 IDDM(Waguri 等人，Diabetes Res. Clin. Pract. 23:33-36 ；Fabris 等人，J. Hepatol. 28:514-517 )或 SLE(Garcia-Porrua 等人，Clin. Exp.Rheumatol. 16:107-108 )。用IFN-α疗法治疗柯萨奇病毒B (CBV)感染，也与IDDM 的引起相关(Chehadeh 等人，J.1nfect. Dis. 181 :1929-1939 )。类似地，在用IFN-α治疗的癌症患者中有多个病例报告发现IDDM或SLE(Ronnblom等人，J.1ntern.Med.227:207-210 )。抗体疗法随着一些单克隆抗体(mAb)被批准于人体或者作后期临床试验考核，使用单克隆抗体作为治疗剂已获得了越来越多的接受。1986年美国食品和药品署(FDA)第一个批准的mAb是用于治疗同种异体移植物排斥的抗-CD3(0KT3)。此后，mAb领域的前进步伐大为加速，尤其是1994年起，导致另外7个mAb被批准用于人体治疗。这些包括1994年用于治疗冠状血管成形术并发症的ReoPro' 1997年用于预防同种异体移植物排斥反应的Zenapax (抗-⑶25), 1997年用于治疗B细胞非霍奇金淋巴瘤的Ritiixan (抗-⑶20)，1998年最初用于治疗克罗恩氏病并且随后在1999年用于治疗类风湿性关节炎的Infliximab (抗-TNF-α )，1998年用于预防同种异体移植物排斥反应的Sim本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种抗IFN?α单克隆抗体，该抗体与至少IFN?α亚型：IFN?α1，IFN?α2，IFN?α4，IFN?α5，IFN?α8，IFN?α10和IFN?α21结合并中和其生物活性。
【技术特征摘要】
...
【专利技术属性】
技术研发人员：A春塔拉帕伊，JK金，LG普雷斯塔，T斯图尔特，
申请(专利权)人：基因技术股份有限公司，
类型：发明
国别省市：
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。