作为PPAR调节剂的芳基磺酰胺和磺酰基化合物及治疗代谢性病症的方法技术

本发明专利技术公开了作为过氧化物酶体增殖物激活受体调节剂的式（Ⅰ）的芳基磺酰胺和磺酰基化合物、含有上述化合物的药物组合物以及使用上述化合物治疗疾病的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及调节至少一种过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)功能的方法，其包括使所述PPAR与本文所述的式I的化合物接触的步骤。可以监测细胞表型、细胞增殖、所述PPAR的活性、所述PPAR的表达或所述PPAR与天然结合伙伴的结合的变化。这些方法可以是疾病治疗、生物测定法、细胞测定法、生化测定法等的模式。 本专利技术描述了治疗疾病的方法，其包括确定有此需要的患者，并将治疗有效量的本文所述的式I的化合物给予患者。因此，在某些实施方案中，要通过本专利技术的方法治疗的疾病选自肥胖症、糖尿病、高胰岛素血症、代谢综合征X、多囊卵巢综合征、更年期、氧化应激相关病症、对组织损伤的炎症反应、肺气肿发病机制、缺血相关器官损伤、阿霉素引起的心脏损伤、药物引起的肝中毒、动脉粥样硬化和剧毒肺损伤。 化学术语 “乙酰基”基团指-C(＝O)CH3基团。 术语“酰基”包括通过羰基官能团连接于化合物的烷基、芳基或杂芳基取代基(例如-C(O)-烷基、-C(O)-芳基等)。 “烷氧基”基团指RO-基团，其中R如本文定义。所述烷氧基也可以是具有1至5个碳原子的“低级烷氧基”。本专利技术的化合物的烷氧基可能被指明为“C1-C4烷氧基”或类似名称。烷氧基可以任选在碳上被一个或多个代替氢原子的基团或取代基取代。可以代替氢原子的基团和取代基包括但不限于卤素、全卤烷基、羟基、烷氧基、全卤烷氧基、芳氧基、巯基、烷硫基、芳硫基、全氟烷基、氰基、羰基、羧基、羧酸酯、醚、胺、硫代羰基、O-硫代氨基甲酰基、N-硫代氨基甲酰基、C-酰氨基、N-酰氨基、S-磺酰氨基、N-磺酰氨基、C-羧基、O-羧基、异氰酸基、氰硫基、异氰硫基和硝基。 “烷氧基烷氧基”基团指ROR′O-基团，其中R如本文定义。 “烷氧基烷基”基团指R′OR-基团，其中R和R′如本文定义。 本文中使用的术语“烷基”指脂族烃基。烷基可以是“饱和烷基”基团，意思是其不含任何烯或炔基团。烷基也可以是“不饱和烷基”基团，意思是其包含至少一个烯或炔基团。“烯”基团指由至少两个碳原子和至少一个碳-碳双键组成的基团，而“炔”基团指由至少两个碳原子和至少一个碳-碳叁键组成的基团。无论是饱和或是不饱和，烷基均可以是支链、直链或环状的。 “烷基”基团可能含有1至40个碳原子(无论在本文中何时出现，数字范围如“1至40”指所给范围内的每个整数；例如，“1至40个碳原子”意思是所述烷基可能由1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子等，直到并且包括40个碳原子组成，但本定义也涵盖没有指明数字范围的术语“烷基”的情况)。烷基可以是含有1至20个碳原子的“中级烷基”。烷基也可以是含有1至5个碳原子的“低级烷基”。本专利技术的化合物的烷基可以被指明为“C1-C4烷基”或类似的名称。仅作为实例，“C1-C4烷基”表示在烷基链中有一至四个碳原子，即该烷基链选自甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。典型的烷基包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基、乙烯基、丙烯基、丁烯基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基等等。烷基可以任选被一个或多个代替氢原子的基团或取代基取代。可以代替氢原子的基团和取代基包括但不限于卤素、全卤烷基、羟基、烷氧基、全卤烷氧基、芳氧基、巯基、烷硫基、芳硫基、全氟烷基、氰基、羰基、羧基、羧酸酯、醚、胺、硫代羰基、O-硫代氨基甲酰基、N-硫代氨基甲酰基、C-酰氨基、N-酰氨基、S-磺酰氨基、N-磺酰氨基、C-羧基、O-羧基、异氰酸基、氰硫基、异氰硫基和硝基。 术语“烷基氨基”指-NRR′基团，其中R和R’如本文定义。R和R′一起可以任选地形成环状环系。 术语“亚烷基”指两端被取代的烷基(即双自由基)。因此，亚甲基(-CH2-)、亚乙基(-CH2CH2-)和亚丙基(-CH2CH2CH2-)为亚烷基的实例。类似地，“亚烯基”和“亚炔基”分别指双自由基烯基和炔基。亚烷基可以任选被取代。 “酰胺”是式-C(O)NHR或-NHC(O)R的化学基团，其中R任选被取代并选自烷基、环烷基、芳基、杂芳基(通过环碳原子结合)和脂杂环(通过环碳原子结合)。酰胺可以是连接于本专利技术的分子的氨基酸或肽分子，从而形成前药。本专利技术的化合物上的任何胺、羟基或羧基侧链均可以被酰胺化。本领域技术人员已知并可以容易地在文献中资源中找到用于制备这些酰胺的方法和具体基团，所述文献资源如Greene和Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，3rdEd.，John Wiley & Sons，New York，NY，1999，该文献全文引入本文作参考。 “C-酰氨基”基团指-C(＝O)-NR2基团，其中R如本文定义。 “N-酰氨基”基团指RC(＝O)NH-基团，其中R如本文定义。 术语“芳香性的”或“芳基”指芳香性基团，其含有具有共轭π电子系统的至少一个环，并且包括碳环芳基(如苯基)和杂环芳基(或“杂芳基”或“杂芳香性的”)基团(如吡啶)。该术语包括单环或稠环多环(即共享相邻碳原子对的环)基团。术语“碳环”指含有一个或多个共价闭环结构的化合物，并且形成环的骨架的原子全部是碳原子。因此该术语将碳环和杂环区别开来，所述杂环的环骨架含有至少一个非碳原子。芳香性或芳基基团可以任选被一个或多个代替氢原子的基团或取代基取代。可以代替氢原子的基团和取代基包括但不限于卤素、全卤烷基、杂烷基、羟基、烷氧基、全卤烷氧基、芳氧基、巯基、烷硫基、芳硫基、全氟烷基、氰基、羰基、羧基、羧酸酯、醚、胺、硫代羰基、O-硫代氨基甲酰基、N-硫代氨基甲酰基、C-酰氨基、N-酰氨基、S-磺酰氨基、N-磺酰氨基、C-羧基、O-羧基、异氰酸基、氰硫基、异氰硫基和硝基。 “O-氨基甲酰基”基团指-OC(＝O)-NR基团，其中R如本文定义。 “N-氨基甲酰基”基团指ROC(＝O)NH-基团，其中R如本文定义。 “O-羧基”基团指RC(＝O)O-基团，其中R如本文定义。 “C-羧基”基团指-C(＝O)OR基团，其中R如本文定义。 “氰基”基团指-CN基团。 术语“环烷基”指仅含碳和氢的单环或多环基团，且可以是饱和、部分不饱和或完全不饱和的。环烷基可以任选被取代。优选的环烷基含有3至12个环原子，更优选5至10个环原子。环烷基的说明性实例包括以下基团 等等。环烷基可以任选被一个或多个代替氢原子的基团或取代基取代。可以代替氢原子的基团和取代基包括但不限于卤素、全卤烷基、羟基、烷氧基、全卤烷氧基、芳氧基、巯基、烷硫基、芳硫基、全氟烷基、氰基、羰基、羧基、羧酸酯、醚、胺、硫代羰基、O-硫代氨基甲酰基、N-硫代氨基甲酰基、C-酰氨基、N-酰氨基、S-磺酰氨基、N-磺酰氨基、C-羧基、O-羧基、异氰酸基、氰硫基、异氰硫基和硝基。 术语“酯”指式-COORe的化学基团，其中Re任选被取代，且选自烷基、环烷基、芳基、杂芳基(通过环碳原子结合)和脂杂环(通过环碳原子结合)。本专利技术的化合物上的任何胺、羟基或羧基侧链均可以被酯化。本领域技术人员已知并可以容易地在文献资源中找到用于制备这种酯的方法和具体基团，所述文献资源例如Greene和Wuts，Protective Groups in Organic本文档来自技高网...

【技术保护点】
具有式（Ⅰ）结构的化合物　＊＊＊　（Ⅰ）　或其药学可接受的Ｎ－氧化物、药学可接受的前药、药学可接受的代谢物、药学可接受的盐、药学可接受的酯、药学可接受的酰胺或药学可接受的溶剂化物；其中：　Ｇ↓［１］选自－（ＣＲ↓［１］Ｒ↓［２］）↓［ｎ］－、－Ｚ（ＣＲ↓［１］Ｒ↓［２］）↓［ｎ］－、－（ＣＲ↓［１］Ｒ↓［２］）↓［ｎ］Ｚ－和－（ＣＲ↓［１］Ｒ↓［２］）↓［ｒ］Ｚ（ＣＲ↓［１］Ｒ↓［２］）↓［ｓ］－，其中Ｚ为Ｏ、Ｓ或ＮＲ↓［３］；　ｎ为１－５；ｒ和ｓ各自独立地为０或１，其中每个Ｒ↓［１］和每个Ｒ↓［２］各自独立地为氢、卤素、任选取代的低级烷基、任选取代的低级杂烷基、任选取代的低级烷氧基，或者一起可以形成任选取代的环烷基；ｒ和ｓ不都为０；每个Ｒ↓［３］选自氢、任选取代的低级烷基和任选取代的杂烷基；Ａ、Ｘ↓［１］和Ｘ↓［２］各自独立地选自氢、任选取代的低级烷基、任选取代的环烷基、卤素、任选取代的杂烷基、任选取代的环杂烷基、任选取代的低级炔基、全卤烷基、全卤烷氧基、羟基、任选取代的低级烷氧基、硝基、氰基和ＮＨ↓［２］；　Ｇ↓［２］是具有如下结构的５、６或７元环状基团：　＊＊＊　其中Ｙ↓［１］为Ｃ－Ｒ↓［６］或Ｎ，且Ｙ↓［２］为Ｃ－Ｒ↓［６］或Ｎ；　每个Ｒ↓［４］和每个Ｒ↓［５］各自独立地选自氢、任选取代的低级烷基、卤素、低级全卤烷基、羟基、任选取代的杂烷基、任选取代的环烷基、任选取代的低级烷氧基、硝基、氰基、低级全卤烷氧基、ＮＨ↓［２］以及－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒ↓［１１］，其中Ｒ↓［１１］为氢或任选取代的低级烷基，条件是当Ｙ↓［１］为Ｎ时，Ｒ↓［４］不是羟基或ＮＨ↓［２］，并且当Ｙ↓［２］为Ｎ时，Ｒ↓［５］不是羟基或ＮＨ↓［２］；　Ｗ独立地选自－ＣＲ↓［７］Ｒ↓［８］－以及通过双键与Ｙ↓［１］或Ｙ↓［２］连接在一起的基团－ＣＲ↓［７］－；　Ｒ↓［６］选自氢、任选取代的低级烷基、羟基和低级全卤烷基，或者当Ｙ↓［１］或Ｙ↓［２］通过双键连接于Ｗ时，其不存在；　每个ｕ为１或２，且每个ｔ为１或２，条件是当Ｙ↓［１］和Ｙ↓［２］均为Ｎ时，Ｒ↓［４］或Ｒ↓［５］之一可以和Ｗ之一一起形成任选取代的１碳或２碳桥基；　每个Ｒ↓［７］和每个Ｒ↓［８］各自独立地选自氢、任选取代的低级烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂烷基、羟基、任选取代的低级烷氧基、氰基、卤素、低级全卤烷基、ＮＨ↓［２］以及与Ｒ↓［４］和Ｒ↓［５］一起形成１碳或２碳桥的基团，...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：赵存祥，詹姆斯W马莱哈，斯图尔特A诺布尔，塞尔吉奥冈萨雷斯杜龙，安德鲁肯尼思林德斯特罗姆，安德鲁K施奥，
申请(专利权)人：凯利普西斯公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]