本发明专利技术公开用于治疗代谢病如肥胖症的作为过氧化物酶体增生物激活受体（ＰＰＡＲ）调节剂的通式（Ⅰ）的化合物，其中Ａｒ↓［１］选自单环杂芳香环结构以及双环杂芳香环结构；Ａｒ↓［２］选自单环、双环、及三环碳环芳基结构；Ｒ↓［１］选自任选地被取代的烷基、任选地被取代的五元或六元杂芳基环或六元芳基环；Ｒ↓［２］选自氢、任选地被取代的烷基、任选地被取代的五元或六元杂芳基环或六元芳基环、氰基、硝基、氨基、酰氨基、全卤代烷基、及卤素；Ｒ↓［３］选自氢、任选地被取代的烷基；Ｂ为五元或六元杂芳基环、或－（ＣＨ↓［２］）↓［ｊ］－Ｃ（Ｏ）ＯＲ↓［４］，其中当Ａｒ↓［２］为双环或三环碳环结构时ｊ为０或１，而当Ａｒ↓［２］为单环碳环结构时ｊ为１；并且Ｒ↓［４］选自氢、任选地被取代的烷基、任选地被取代的五元或六元杂芳基环或六元芳基环。任选的取代基如权利要求１所定义。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】 , 4 －双 －三氟甲基 －苄基)－ ( 5 ...的制作方法
本专利技术涉及药物化学领域。更具体而言，本专利技术涉及芳基化合物以及通过使用这些化合物调节核受体介导的过程、尤其是过氧化物酶体增生物激活受体(PPAR)介导的过程，以治疗各种疾病的方法。
技术介绍
过氧化物酶体增生物为结构各异的化合物群，当向哺乳动物给药时，其引起肝脏和肾脏过氧化物酶体的大小和数量急剧增加，同时通过增加~氧化循环所需酶的表达从而增强过氧化物酶体代谢脂肪酸的能力(Lazarow与Fujiki，Ann.Rev.Cell Biol.1489-530(1985)；Vamecq与Draye，Essays Biochem.241115-225(1989)；以及Nelali等，Cancer Res.485316-5324(1988))。可激活或者与一种或多种PPAR相互作用的化合物与动物模型中甘油三酯和胆固醇水平的调节密切相关。包含于该群中的化合物为苯氧芳酸类的降血脂(hypolipidermic)药物、除草剂、以及邻苯二甲酸酯增塑剂(Reddy与Lalwani，Crit.Rev.Toxicol.121-58(1983))。过氧化物酶体增生物也可由饮食或生理因素如高脂餐和寒冷适应而引起。由PPAR调节的生物学过程是那些由对PPAR受体配体能产生反应的受体或受体组合调节的过程。这些过程包括，如血浆脂质转运以及脂肪酸分解代谢、胰岛素敏感度和血液葡萄糖水平的调控，其涉及低血糖症/高胰岛素血症(如由刺激胰腺β细胞的胰岛素自身抗体、胰岛素受体、或自身抗体引起的胰腺β细胞功能异常、胰岛素分泌肿瘤(insulinsecreting tumors)和/或由自身免疫性低血糖症导致)、导致生成动脉硬化斑块的巨噬细胞分化、炎性反应、致癌作用、增生、以及脂肪细胞分化。PPAR的亚型包括PPAR-α、PPAR-δ(也称之为NUC1、PPAR-β、以及FAAR)以及PPAR-γ的两种同工型。这些PPAR能够通过与称作PPAR反应元件(PPRE)的DNA序列元件相结合，来调控目标基因的表达。迄今为止，已在编码调控脂质代谢的蛋白的许多基因的增强子中鉴定出PPAR，这提示PPAR在脂肪生成的信号级联以及脂质动态平衡中起着关键的作用(H.Keller和W.Wahli，Trends Endoodn.Met.291-296，4(1993))。通过鉴定由这些化学品激活的核激素受体超家族中的一员来洞悉过氧化物酶体增生物在其中发挥其多效性作用的机制(Isseman和Green，Nature 347-645-650(1990))。随后发现，这些被称作PPAR-α(或者PPARα)的受体被多种中链和长链脂肪酸激活并且刺激编码以下蛋白的基因的表达大鼠乙酰辅酶A氧化酶和水合酶-脱氢酶(过氧化物酶体β氧化所需的酶)、以及兔细胞色素P4504A6、脂肪酸ω-羟化酶(Gottlicher等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 894653-4657(1992)；Tugwood等，EMBO J11433-439(1992)；Bardot等，Biochem.Biophys.Res.Comm.19237-45(1993)；Muerhoff等，J Biol.Chem.26719051-19053(1992)；以及Marcus等，Proc.Natl.Acad Sci.USA 90(12)5723-5727(1993))。核受体PPAR-γ(或者PPARγ)的活化剂如曲格列酮已在临床上显示可提高胰岛素作用、减少血清葡萄糖以及对降低2型糖尿病患者血清甘油三酯水平具有较小却重要的作用。参见，如D.E.Kelly等，Curr.Opin.Endocrinol.Diabetes，90-96，5(2)，(1998)；M.D.Johnson等，Ann.Pharmacother.，337-348，32(3)，(1997)；以及M.Leutenegger等，Curr.Ther.Res.，403-416，58(7)，(1997)。PPAR-δ(或者PPARδ)于体内广泛表达，并已显示出是一种治疗脂血异常(dyslipedimia)和其它疾病的有价值的分子靶标。例如，在对胰岛素抵抗性肥胖恒河猴的最近研究中，发现一种有效且选择性的PPAR-δ化合物能以剂量反应性方式降低VLDL并增加HDL(Oliver等，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.985305，2001)。由于PPAR有三种同工型并且已发现所有的同工型都在能量动态平衡和其它人体内重要的生物学过程中起着重要的作用，并且还已发现它们是治疗代谢病及其它疾病的重要分子靶标(参见Willson等，J.Med.Chem.43527-550(2000))，因此在本领域希望确定能够选择性地仅与一种PPAR同工型相互作用，或者能够与多个PPAR同工型相互作用的化合物。该化合物可广泛用于例如治疗或预防肥胖症、治疗或预防糖尿病、脂血异常、代谢综合症X以及其它用途。
技术实现思路
此处所述为能够调节过氧化物酶体增生物激活受体(PPAR)介导的核受体过程的化合物、以及将该调节作用用于治疗代谢疾病、病症、及病态的方法。本专利技术还记载介导和/或抑制过氧化物酶体增生物激活受体(PPAR)活性的碳环芳基衍生的化合物，以及包含这些化合物的药物组合物。本专利技术还记载这些化合物和组合物的治疗性或预防性用途、以及通过给药有效量的这些化合物以治疗代谢疾病、病症、以及病态的方法。一方面为具有通式I结构的化合物或其药物学可接受的N-氧化物、药物学可接受的前药、药物学活性的代谢物、药物学可接受的盐、药物学可接受的酯、药物学可接受的酰胺、或药物学可接受的溶剂化物 其中Ar1选自单环杂芳香环结构以及双环杂芳香环结构；Ar2选自单环、双环、及三环碳环芳基结构；R1选自以下组中任选地被选自以下组中的取代基取代的烷基，所述的组由氢、低级烷基、任选地被取代的碳环或杂环、卤素、全卤代烷基、羟基、烷氧基、硝基、和氨基组成；任选地被一个或更多个选自以下组中的取代基取代的五元或六元杂芳基环或六元芳基环，所述的组由任选地被取代的C1-C8直链、支链、或环状饱和或不饱和烷基；烷氧基；氰基；硝基；氨基；酰氨基；全卤代烷基以及卤素组成；R2选自以下组中氢；任选地被选自以下组中的取代基取代的烷基，所述的组由氢、低级烷基、任选地被取代的碳环或杂环、卤素、全卤代烷基、羟基、烷氧基、硝基、和氨基组成；任选地被一个或更多个选自以下组中的取代基取代的五元或六元杂芳基环或六元芳基环，所述的组由任选地被取代的C1-C8直链、支链、或环状饱和或不饱和烷基；烷氧基；卤素及全卤代烷基组成；氰基、硝基、氨基、酰氨基、全卤代烷基、及卤素；R3选自氢、任选地被选自氢、低级烷基、任选地被取代的碳环或杂环的取代基取代的烷基、羟基、卤素、氨基、硝基、及氰基；B为五元或六元杂芳基环，或-(CH2)j-C(O)OR4，其中当Ar2为双环或三环碳环结构时j为0或1，而当Ar2为单环碳环结构时j为1；并且R4选自以下组中 氢；任选地被选自氢、低级烷基、任选地被取代的碳环或杂环的的取代基取代的烷基；任选地被一个或更多个选自以下组中的取代基取代的五元或六元杂本文档来自技高网...
【技术保护点】
具有通式（Ⅰ）结构的化合物或其药物学可接受的Ｎ－氧化物、药物学可接受的前药、药物学活性代谢物、药物学可接受的盐、药物学可接受的酯、药物学可接受的酰胺、或药物学可接受的溶剂化物：（Ⅰ）＊＊＊其中：Ａｒ↓［１］选自单环杂 芳香环结构以及双环杂芳香环结构；Ａｒ↓［２］选自单环、双环、及三环碳环芳基结构；Ｒ↓［１］选自以下组中：任选地被选自氢、低级烷基、任选地被取代的碳环或杂环、卤素、全卤代烷基、羟基、烷氧基、硝基和氨基的取代基取代的烷基 ；任选地被一个或更多个选自以下组中的取代基取代的五元或六元杂芳香环或六元芳香环，所述的组由任选地被取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］直链、支链、或环状饱和或不饱和烷基；烷氧基；氰基；硝基；氨基；酰氨基；全卤代烷基以及卤素组成；Ｒ↓ ［２］选自以下组中：氢；任选地被选自以下组中的取代基取代的烷基，所述的组由氢、低级烷基、任选地被取代的碳环或杂环、卤素、全卤代烷基、羟基、烷氧基、硝基、和氨基组成；任选地被一个或更多个选自以下组中的取代基取代的五元或 六元杂芳香环或六元芳香环，所述的组由任选地被取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］直链、支链、或环状饱和或不饱和烷基；烷氧基；卤素及全卤代烷基组成；氰基、硝基、氨基、酰氨基、全卤代烷基、及卤素；Ｒ↓［３］选自氢、任选地被选自氢、低级烷 基、任选地被取代的碳环或杂环的取代基取代的烷基、羟基、卤素、氨基、硝基、及氰基；Ｂ为五元或六元杂芳香环，或－（ＣＨ↓［２］）↓［ｊ］－Ｃ（Ｏ）ＯＲ↓［４］，其中当Ａｒ↓［２］为双环或三环碳环结构时ｊ为０或１而当Ａｒ↓［２］为单环碳环 结构时ｊ为１；并且Ｒ↓［４］选自以下组中：氢；任选地被选自氢、低级烷基、任选地被取代的碳环或杂环的取代基取代的烷基；任选地被一个或更多个选自以下组中的取代基取代的五元或六元杂芳香环或六元芳香环，所述的组由任选 地被取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］直链、支链、或环状饱和或不饱和烷基组成。...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：刘广成，赵存祥，
申请(专利权)人：凯利普西斯公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]
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