作为PPAR调节剂的磺酰基取代的双环化合物制造技术

本发明专利技术公开作为过氧化物酶体增殖物激活受体（ＰＰＡＲ）调节剂的化合物，包含其的药物组合物，以及使用其治疗疾病的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及新型的磺酰基取代的双环芳基衍生物，和通过使用这些 化合物调节核受体介导的过程，尤其是过氧化物酶体增殖物激活受体 (PPAR)介导的过程以治疗各种疾病的方法。
技术介绍
过氧化物酶体增殖物为一组结构多样的化合物，当施用于哺乳动物 时，引起肝脏和肾脏过氧化物酶体大小和数量的显著增加，以及同时通 过P -氧化循环所需的酶的表达增加提高过氧化物酶体代谢脂肪酸的能 力。(Lazarow和Fujiki, ^W7， 0〃所o/. 1 :489-530 (1985); Vamecq和 Draye, EMaw 5/octe附.24:1115-225 (1989);禾B Nelali等.，Cfl"cer 48:5316-5324 (1988))。在动物模型中，激活或与一种或多种PPAR相互 作用的化合物涉及甘油三酸酯和胆固醇水平的调节。此类化合物包括贝 特类降血脂药物、除草剂，及邻苯二甲酸酯增塑剂(Reddy和Lalwani， CnY.7b:a'co/. 12:1-58 (1983))。过氧物酶体的增殖还可由膳食或生理因素， 例如高脂肪膳食和冷适应(cold acclimatization)引起。由PPAR调节的生物过程是由对PPAR受体的配体应答的受体或受 体组合调节的那些。这些过程包括，例如，血浆脂质转运和脂肪酸分解 代谢，与低血糖症/高胰岛素血症(例如，由异常的胰腺(3细胞功能，胰岛 素分泌性肿瘤和/或起因于胰岛素自身抗体、胰岛素受体或刺激胰腺3细 胞的自身抗体的自身免疫性低血糖症引起)有关的胰岛素敏感性和血糖 水平的调节，导致动脉粥样硬化斑块形成的巨噬细胞分化，炎症应答，致癌作用，增生，和脂肪细胞分化。PPAR的亚型包括PPAR-a、PPAR-5(也称为NUC1， PPAR- P和FAAR) 和PPAR-y的两种同工型。这些PPAR可以通过与称为PPAR应答元件 (PPRE)的DNA序列元件结合来调节靶基因的表达。迄今为止，已鉴定 PPRE是许多编码调节脂质代谢的蛋白质的基因的增强子，表明PPAR在 脂肪形成的信号级联反应(adipogenic signaling cascade)和脂质体内稳态 中起到了关键性的作用(H. Keller和W. Wahli， 五w/oock 291-296,4(1993))。通过鉴定由这些化学物激活的核激素受体超家族成员，提供了对过 氧化物酶体增殖物发挥其多效性作用的机理的理解(Isseman和Green， Nature 347-645-650(1990))。称为PPAR-a(或者，PPARa)的受体，随后表 现为是由多种介质和长-链脂肪酸激活的，并刺激了编码大鼠酰基-CoA 氧化酶和水合酶-脱氢酶(过氧化物酶体P -氧化所需的酶)以及一种脂肪 酸co-羟化酶——家兔细胞色素P450 4A6的基因的表达(Gottlicher等， Proc.Natl. Acad. Sci. USA 89:4653-4657(1992); Tugwood等，EMBO J 11:433-439(1992) ; Bardot等，Biochem. Biophys. Res. Comm. 192:37-45(1993); Muerhof傳，J Biol. Chem. 267:19051-19053(1992);和 Marcus等，Proc. Natl. Acad Sci. USA 90(12):5723-5727(1993)。核受体PPAR-y(或者，PPAR力的激活剂，例如，曲格列酮，已在临 床上显示其能增强胰岛素作用，减少血清葡萄糖和具有小但显著的减少2 型糖尿病患者血清三酸甘油酯水平的作用。参见，例如，D. E. Kelly 等,Cwr .Op/".五M心cn'"o/ .Dz'a6"as， 90-96，5(2),(1998); M. D. Johnson等， Ann. Pharmacother., 337-348,32(3),(1997);和M. Leutenegger等，Cwr. 77zer， 紐，403-416,58(7)，( 1997)。PPAR的第三种亚型，PPAR-5(或者，PPAR5、 PPAR卩或NUC1)起初由 于其普遍存在的表达和对选择性配体的不可利用性而比其它的PPAR受 到更少的关注。然而，借助于基因研究和最新开发的合成PPAR-5激动剂 揭示了其作为脂肪酸分解代谢和能量体内稳态的强效调节剂的作用。在脂肪组织和肌肉中的研究开始揭示了PPAR-S的代谢功能。脂肪组织中 PPAR-S激活型的转基因表达产生了能抵抗由遗传或高脂肪膳食引起的 肥胖、高脂血症和组织脂肪变性具有耐受性的瘦鼠(leanmice)。激活的受 体诱导了脂肪酸分解代射和适应性发热作用所需的基因。有趣的是，用 于脂质贮存和脂肪生成的PPAR-Y靶基因的转录没有改变。总之，经受高 脂膳食的PPAR-5缺陷小鼠表现出减少的能量解偶联和倾向于肥胖。同 时，这些资料证实了PPAR-5是脂肪-燃烧的关键调节剂，并具有对抗 PPAR-Y的脂肪贮存功能的作用。因此，尽管PPAR-Y禾QPPAR-S具有相近 的演化和结构上的家族关系，但它们调节不同的基因网络。在骨骼肌中， PPAR-5相似地比表达较少的PPAR-a更大程度地增量调节脂肪酸氧化和 能量消耗。(Evans RM等，2004 MW 1-7,10(4), 2004)。PPARS在机体中广泛地表达，并且已显示为治疗血脂异常及其它疾 病的重要分子靶标。例如，在对胰岛素耐受性肥胖猕猴的最新研究中， 有效和选择性的PPAR5化合物显示可以剂量反应的方式降低VLDL和增 强HDL(01iver等，Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A.98:5305， 2001)。另外， 在野生型和HDL缺陷型ABCA1;小鼠的最新研究中，另一种有效和选 择性的PPAR5化合物显示可减少肠道内部分胆固醇的吸收，并同时可减 少胆固醇吸收蛋白NPC1L1的表达。(van der Veen等，J. Lipid Res. 2005 46:526-534)。由于具有三种同工型的PPAR，并且它们均显示在人体内的能量体内 稳态及其它重要的生物过程中具有重要作用，并均显示为治疗代谢及其 它疾病的重要分子靶标(参见Wilson，等.J. Med. Chem， 43 : 527-550(2000))，因此本领域需要鉴定能够与多种PPAR同工型相互作用 的化合物或能够选择性地与仅一种PPAR同工型相互作用的化合物。此 类化合物会有多种用途，例如，用于治疗或预防肥胖，治疗或预防糖尿 病，血脂异常，代谢综合征X及其它用途。几种PPAR-调节药物已经被批准用于人。非诺贝特和吉非贝齐是 PPARa调节剂；吡格列酮(艾可拓(Actos)，武田药品株式会社和礼来公司)和罗格列酮(文迪雅(Avandia)，葛兰素史克公司)是PPARy调节剂。 然而，所有的这些化合物均具有潜在的致癌倾向，在啮齿类的研究中已 经被证明具有导致各种类型癌症的增殖作用(结肠；使用PPARcx调节剂 对膀胱及使用PPARY调节剂对肝脏)。因此，存在鉴定无此类倾向的PPAR 调节剂的必要。另外，最新的证据证明了 本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种具有结构式（Ⅰ）的化合物：　＊＊＊　（Ⅰ）　或其盐、酯或前药，其中：　Ａ是具有３至５个原子，形成５至７元环的饱和或不饱和烃链或含有杂原子的烃链；　Ｔ选自－Ｃ（Ｏ）ＯＨ，－Ｃ（Ｏ）ＮＨ↓［２］，和四唑；　Ｇ ↓［１］选自－（ＣＲ↑［１］Ｒ↑［２］）↓［ｎ］－，－Ｚ（ＣＲ↑［１］Ｒ↑［２］）↓［ｎ］－，－（ＣＲ↑［１］Ｒ↑［２］）↓［ｎ］Ｚ－，－（ＣＲ↑［１］Ｒ↑［２］）↓［ｒ］Ｚ（ＣＲ↑［１］Ｒ↑［２］）↓［ｓ］－；　Ｚ是Ｏ，Ｓ或ＮＲ；　 　ｎ是０，１，或２；　ｒ和ｓ独立地是０或１；　Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］独立地选自氢，卤素，任选地被取代的低级烷基，任选地被取代的低级杂烷基，任选地被取代的低级烷氧基，和低级全卤代烷基或可共同形成任选地被取代的环烷基；　Ｘ ↓［１］、Ｘ↓［２］和Ｘ↓［３］独立地选自氢，任选地被取代的低级烷基，任选地被取代的环烷基，卤素，全卤代烷基，羟基，任选地被取代的低级烷氧基，硝基，氰基，和ＮＨ↓［２］；　Ｇ↓［２］选自饱和或不饱和的环烷基或杂环烷基连接基，任选地被Ｘ ↓［４］和Ｘ↓［５］取代；　Ｘ↓［４］和Ｘ↓［５］独立地选自氢，任选地被取代的低级烷基，卤素，低级全卤代烷基，羟基，任选地被取代的低级烷氧基，硝基，氰基，ＮＨ↓［２］，和ＣＯ↓［２］Ｒ，或Ｘ↓［４］和Ｘ↓［５］可共同形成碳环；　 Ｒ选自任选地被取代的低级烷基和氢；　Ｇ↓［３］选自单键，双键，－（ＣＲ↑［３］Ｒ↑［４］）↓［ｍ］－，羰基，和－（ＣＲ↑［３］Ｒ↑［４］）↓［ｍ］ＣＲ↑［３］＝ＣＲ↑［４］－；　ｍ是０，１，或２；　Ｒ↑［３］和Ｒ↑［４］独 立地选自氢，任选地被取代的低级烷基，任选地被取代的低级烷氧基，任选地被取代的芳基，低级全卤代烷基，氰基，和硝基；　Ｇ↓［４］选自氢，任选地被取代的芳基，任选地被取代的杂芳基，任选地被取代的环烷基，任选地被取代的环杂烷基，任选地被取代的 环杂芳基，任选地被取代的环烯基，和－Ｎ＝（ＣＲ↑［５］Ｒ↑［６］）；并且　Ｒ↑［５］和Ｒ↑［６］独立地选自氢，任选地被取代的烷基，任选地被取代的芳基，任选地被取代的杂芳基，任选地被取代的环烷基，任选地被取代的环烯基，和任选地被取代的环 杂烷基。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：斯图尔特A诺贝尔，盖伊奥丝路，詹姆士W迈尔克，赵村祥，卡门KM罗宾逊，瑟吉欧G杜伦，迈克尔瑟迪克，安德鲁林德思多姆，安德鲁西奥，克里斯托弗D贝尼，史蒂文加维克，迈米特卡拉曼，勃良卢，
申请(专利权)人：凯利普西斯公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]