本发明专利技术涉及用作一氧化氮合成酶抑制剂的化合物和方法。本发明专利技术的某些化合物具有如下的结构式：其中Ｔ、Ｖ、Ｘ和Ｙ独立地选自ＣＲ↑［４］和Ｎ；Ｚ选自ＣＲ↑［３］和Ｎ；Ｗ和Ｗ’独立地选自ＣＨ↓［２］、ＣＲ↑［７］Ｒ↑［８］、ＮＲ↑［９］、Ｏ、Ｎ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）↓［ｑ］和Ｃ（Ｏ）；ｎ、ｍ和ｐ独立地为从０至５的整数；ｑ为０、１或２；而且其它的取代基如这里所定义。本发明专利技术的其它化合物具有如这里所定义的结构式。这里还公开了药物组合物，其含有本发明专利技术的化合物。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本申请要求2005年4月14日提交的美国临时申请60/672,001，和2004年12月1日提交的美国临时申请60/631,971的优先权。专利
本专利技术涉及抑制一氧化氮合成酶的化合物、其合成及其作为用于治疗疾病的药物的应用。
技术介绍
一氧化氮(NO)与许多生理过程的调节以及多种疾病的病理生理学有关。通过酶NO合成酶(NOS)的三种独特的同工型由许多组织和细胞类型中的L-精氨酸酶促地合成。这些同工型中的两种，内皮NOS(eNOS)和神经元NOS(nNOS)是以组成型的方式表达并且是钙/钙调节蛋白依赖性的。内皮NOS通过内皮和其它细胞类型而表达并且与心血管的体内稳态有关。神经元NOS组成型地存在于中枢和外周神经系统，其中NO起神经递质的作用。在正常的生理状况下，当细胞内钙浓度提高时组成型形式的NOS产生较少的、短暂水平的NO。这些较低水平NO发挥调节血压、血小板粘附、胃肠活动性、支气管肌紧张和神经传递的作用。 相反地，NOS的第三种同工型，基本上非钙依赖性的酶可诱导NOS(iNOS)，不存在于静止细胞中，但是当有刺激如内毒素和/或细胞因子时在基本上所有有核哺乳动物细胞中被迅速地表达。该可诱导同工型既不被钙所刺激也不被钙调蛋白拮抗剂所阻滞。它含有几种紧密结合的辅因子，包括FMN、FAD和四氢生物喋呤。在暴露于炎性细胞因子或脂多糖之后，一氧化氮合成酶的可诱导同工型(NOS2或iNOS)在基本上所有有核哺乳动物细胞中被表达。 酶iNOS合成酶是含有130kDa亚基的同型二聚体。每个亚基包括氧合酶域和还原酶域。重要的是，iNOS合成酶的二聚化是酶活性的要求。如果二聚化机制被破坏，那么通过可诱导NOS酶来产生一氧化氮就被抑制。 在巨噬细胞和肺表皮细胞中存在iNOS是非常重要的。一旦存在，iNOS合成的NO比组成型酶合成的多100-1000倍且这样持续较长的时间。这种过量产生的NO和得到的NO衍生的代谢物(例如，过氧亚硝酸盐)导致细胞毒性和组织损伤，其引起许多疾病、紊乱和疾患的病理生理学。 由可诱导形式NOS产生的一氧化氮还涉及炎性疾病的发病机理中。在实验动物中，由脂多糖或肿瘤坏死因子α诱导的低血压可被NOS抑制剂逆转。导致细胞因子诱导低血压的疾患包括败血症休克、血液透析和癌症患者中白介素治疗。已表明iNOS可有效地治疗细胞因子诱导的低血压、炎性肠道疾病、脑缺血、骨关节炎、哮喘以及神经病如糖尿病神经病和带状疱疹后的神经痛。 此外，一氧化氮以较高的数量存在于发炎组织中，这已表明可局部地诱导疼痛并且可增强中枢以及外周的刺激。因为炎性反应产生的一氧化氮被认为是由iNOS合成的，所以抑制iNOS二聚化在患者中产生预防和治疗性止痛。 因此，在过量产生一氧化氮是有害的情况下，寻找iNOS特异性抑制剂以减少NO产生将是有益的。但是，考虑到组成型iNOS同工型扮演重要的生理角色，抑制iNOS必须对eNOS和nNOS活性具有尽可能小的作用。 专利技术概述 本专利技术已发现了可抑制可诱导NOS合成酶单体二聚化的新化合物和药物组合物，以及合成和应用这些化合物的方法，包括通过给药该化合物抑制或调节一氧化氮合成和/或降低患者中一氧化氮水平的方法。 一方面，本专利技术提供了式I化合物 其中 T、V、X和Y独立地选自CR4和N； Z选自CR3和N； R1和R2独立地选自氢、卤素、任选地取代的烷基、任选地取代的烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、任选地取代的芳烷基、任选地取代的芳基、任选地取代的杂芳基、任选地取代的杂芳烷基、任选地取代的烯、任选地取代的炔、-(O)N(R11)R12、-P(O)2、-SO2NHC(O)R11、-N(R11)SO2R12、-SO2N(R11)R12、-NSO2N(R11)R12、-C(O)NHSO2R11、-CH＝NOR11、-OR11、-S(O)t-R11、-N(R11)R12、-N(R11)C(O)N(R12)R13、-N(R11)C(O)OR12、-N(R11)C(O)R12、-r-R12、-r-C(O)OR11、-r-2、-rC(O)N(R11)R12、-r-N(R11)R12、-r-N(R11)-rR12、-r-OR11、-N(R11)-r-R12、-N(R11)C(O)N(R13)-r-R12、-C(O)-r-N(R11)R12、-N(R13)C(O)-L-(R11)R12、-N(R11)-r-L-R12、-N(R11)C(O)N(R11)-r-L-R12、-r-L-R12和-L-C(O)N(R11)R12； t为0至2的整数； r为0至5的整数； L选自任选地取代的3-至7-元碳环基团、任选地取代的3-至7-元杂环基团、任选地取代的6-元芳基，以及任选地取代的6-元杂芳基； R3、R4、R10、R14、R15、R16、R17和R18独立地选自氢、卤素、任选地取代的烷基、任选地取代的卤代烷基、卤代烷氧基、任选地取代的芳烷基、任选地取代的芳基、任选地取代的杂芳基、任选地取代的杂芳烷基、任选地取代的烯、任选地取代的炔；或者R14和R15可一起形成羰基、任选地取代的碳环或任选地取代的杂环；或者R14和R15可一起不存在，形成另外的键； R11、R12和R13独立地选自氢、卤素、任选地取代的烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、任选地取代的芳烷基、任选地取代的芳基、任选地取代的杂芳基、任选地取代的杂芳烷基、任选地取代的烯、任选地取代的炔、-OR17、-S(O)tR17、-r-C(O)OR17、-r-N(R17)R18、-r-N(R16)C(O)N(R17)R18、-r-N(R17)C(O)OR18、-r-R17和-r-N(R17)C(O)R18；或者R11或R12可以由以下结构来定义 和 其中 u和v独立地为从0至3的整数；和 X1和X2独立地选自氢、卤素、羟基、低级酰氧基、任选地取代的低级烷基、任选地取代的低级烷氧基、低级卤代烷基、低级卤代烷氧基和低级全卤代烷基；或者X1和X2可一起形成任选地取代的芳基、任选地取代的杂芳基、任选地取代的环烷基或者任选地取代的杂环烷基。 本专利技术进一步提供了式II化合物 其中 T、V、X和Y独立地选自CR4和N； Z选自CR3和N； W和W’独立地选自CH2、CR7R8、NR9、O、N(O)、S(O)q和C(O)； n、m和p独立地为0至5的整数； q为0、1或2； R3、R4、R10、R14、R15、R16、R17和R18独立地选自氢、卤素、任选地取代的烷基、任选地取代的卤代烷基、卤代烷氧基、任选地取代的芳烷基、任选地取代的芳基、任选地取代的杂芳基、任选地取代的杂芳烷基、任选地取代的烯、任选地取代的炔；或者R14和R15可一起形成羰基、任选地取代的碳环或任选地取代的杂环；或者R14和R15可一起不存在，形成另外的键； R5、R6、R7、R8和R9独立地选自氢、卤素、任选地取代的烷基、任选地取代的烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、任选地取代的芳烷基、任选地取代的芳基、任选地取代的杂芳基、任选地取代的杂芳烷基、任选地取代的烯、任选地取代的炔、-(O本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种式Ⅱ的化合物： ＊＊＊ Ⅱ 或者其盐、酯或前药，其中： Ｔ、Ｖ、Ｘ和Ｙ独立地选自ＣＲ↑［４］和Ｎ； Ｚ选自ＣＲ↑［３］和Ｎ； Ｗ和Ｗ’独立地选自ＣＨ↓［２］、ＣＲ↑［７］Ｒ↑［８］、ＮＲ↑［９］、Ｏ、Ｎ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）↓［ｑ］和Ｃ（Ｏ）； ｎ、ｍ和ｐ独立地为０至５的整数； ｑ为０、１或２； Ｒ↑［３］、Ｒ↑［４］、Ｒ↑［１０］、Ｒ↑［１４］、Ｒ↑［１５］、Ｒ↑［１６］、Ｒ↑［１７］和Ｒ↑［１８］独立地选自氢、卤素、任选地取代的烷基、任选地取代的卤代烷基、卤代烷氧基、任选地取代的芳烷基、任选地取代的芳基、任选地取代的杂芳基、任选地取代的杂芳烷基、任选地取代的烯、任选地取代的炔；或者Ｒ↑［１４］和Ｒ↑［１５］可一起形成羰基、任选地取代的碳环或任选地取代的杂环；或者Ｒ↑［１４］和Ｒ↑［１５］可一起不存在，形成另外的键； Ｒ↑［５］、Ｒ↑［６］、Ｒ↑［７］、Ｒ↑［８］和Ｒ↑［９］独立地选自氢、卤素、任选地取代的烷基、任选地取代的烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、任选地取代的芳烷基、任选地取代的芳基、任选地取代的杂芳基、任选地取代的杂芳烷基、任选地取代的烯、任选地取代的炔、－（Ｏ）Ｎ（Ｒ↑［１１］）Ｒ↑［１２］、－Ｐ（Ｏ）［Ｎ（Ｒ↑［１１］）Ｒ↑［１２］］↓［２］、－ＳＯ↓［２］ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ↑［１１］、－Ｎ（Ｒ↑［１１］）ＳＯ↓［２］Ｒ↑［１２］、－ＳＯ↓［２］Ｎ（Ｒ↑［１１］）Ｒ↑［１２］、－ＮＳＯ↓［２］Ｎ（Ｒ↑［１１］）Ｒ↑［１２］、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ↓［２］Ｒ↑［１１］、－ＣＨ＝ＮＯＲ↑［１１］、－ＯＲ↑［１１］、－Ｓ（Ｏ）↓［ｔ］－Ｒ↑［１１］、－Ｎ（Ｒ↑［１１］）Ｒ↑［１２］、－Ｎ（Ｒ↑［１１］）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ↑［１２］）Ｒ↑［１３］、－Ｎ（Ｒ↑［１１］）Ｃ（Ｏ）ＯＲ↑［１２］、－Ｎ（Ｒ↑［１１］）Ｃ（Ｏ）Ｒ↑［１２］、－［Ｃ（Ｒ↑［１４］）Ｒ↑［１５］］↓［ｒ］－Ｒ↑［１２］、－［Ｃ（Ｒ↑［１４］）Ｒ↑［１５］］↓［ｒ］－Ｃ（Ｏ）ＯＲ↑［１１］、－［Ｃ（Ｒ↑［１４］）Ｒ↑［１５］］↓［ｒ］－［Ｃ（Ｏ）ＯＲ↑［１１］］↓［２］、－［Ｃ（Ｒ↑［１４］）Ｒ↑［１５］］↓［ｒ］Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ↑［１１］）Ｒ↑［１２］、－［Ｃ（Ｒ↑［１４］）Ｒ↑［１５］］↓［ｒ］－Ｎ（Ｒ↑［１１］）Ｒ↑［１２］、－［Ｃ（Ｒ↑［１４］）Ｒ↑［１５］］↓［ｒ］－Ｎ（Ｒ↑［１１］）－...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：TC加曼，H朗，MR赫伯特，AM塞耶，CA哈西格，SA诺布尔，RD卡曾斯，H庄，CR桑托斯，X陈，
申请(专利权)人：凯利普西斯公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]
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