一氧化氮合成酶抑制剂制造技术

＊＊＊ （Ⅰ） 本发明专利技术涉及新的式（Ⅰ）脒基化合物、它们的生产方法、含有它们的药用组合物以及它们的医疗用途，特别是它们作为诱导型一氧化氮合成酶的选择性抑制剂的用途。（*该技术在2018年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及新的脒基化合物、它们的生产方法、含有这些化合物的药用组合物以及它们的医疗用途，特别是它们作为诱导型一氧化氮合成酶的选择性抑制剂的用途。一氧化氮是可溶性鸟苷酸环化酶的内源性刺激物，并与一系列的生物作用有关。人们认为一氧化氮的过量产生与许多疾病有关，这些疾病包括脓毒性休克和炎性疾病。一氧化氮的生化合成是经一氧化氮合成酶催化由L-精氨酸合成的。许多一氧化氮合成酶抑制剂被描述和被推荐作为药物使用。最近，本领域的目标为提供一氧化氮合成酶抑制剂，，相对于内皮一氧化氮合成酶(eNOS)而言，这些抑制剂可选择性抑制诱导型一氧化氮合成酶(iNOS)或神经元一氧化氮合成酶(nNOS)。因此，WO93/13055描述了作为一氧化氮合成酶的选择性抑制剂的下式化合物及其盐、药学上可接受的酯和酰胺 其中R1为C1-6直链或支链烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基或C3-6环烷基C1-6烷基；Q为被一个或多个C1-3烷基任选取代的3-6个碳原子的亚烷基、亚链烯基或亚炔基；式-(CH2)pX(CH2)q-基团，其中p为2或3，q为1或2，而X为S(O)x其中x为0、1或2，O或NR2其中R2为H、C1-6烷基；式-(CH2)rA(CH2)s-基团，其中r为0、1或2，s为0、1或2，A为可以被一个或多个适宜的取代基任选取代的3-6元碳环或杂环，所述取代基如C1-6烷基、C1-6烷氧基、羟基、卤素、硝基、氰基、三氟C1- 6烷基、氨基、C1-6烷氨基、二C1-6烷氨基。我们发现，WO93/13055范围内的化合物(也是iNOS的选择性抑制剂)体内给予时显示长的半衰期和可以口服生物利用的优点。因此，本专利技术提供了式(I)化合物或其盐、溶剂化物或生理官能衍生物 式(I)在氨基酸基团上有一个不对称中心，虽然优选天然的L或(S)型精氨酸，但是式(I)化合物包括基本纯形式或以任何比例混合的(S)和(R)对映体。因此，本专利技术提供选自下列的化合物及其盐、溶剂化物和生理官能衍生物(R/S)--DL-高半胱氨酸(S)--L-高半胱氨酸；和(R)--D-高半胱氨酸。在优选的方面，本专利技术提供(S)--L-高半胱氨酸或其盐、溶剂化物或生理官能衍生物。在特别优选的方面，本专利技术提供(S)--L-高半胱氨酸或其盐。适合用作药物的式(I)化合物的盐和溶剂化物为这样的化合物，其中的抗衡离子或缔合溶剂是药学上可以接受的。然而，本专利技术的范围包括药学上不能接受的抗衡离子或缔合溶剂的盐和溶剂化物，例如，在制备其它式(I)化合物以及它们的药学上可以接受的盐、溶剂化物和生理官能衍生物时，作为中间体。术语“生理官能衍生物”意指与游离的式(I)化合物具有相同生理功能的式(I)化合物的化学衍生物，例如可在体内转化为(I)化合物。根据本专利技术，生理官能衍生物的实例包括酯、酰胺、氨基甲酸酯，优选酯和酰胺。根据本专利技术，适宜的盐包括与有机和无机酸或碱形成的盐。药学上可接受的盐包括与下列酸形成的酸加成盐盐酸、氢溴酸、硫酸、柠檬酸、酒石酸、磷酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、三氟乙酸、琥珀酸、草酸、富马酸、马来酸、丁酮二酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、苯磺酸及羟乙磺酸。药学上可接受的碱式盐包括铵盐、碱金属盐如钠盐和钾盐、碱土金属盐如钙盐和镁盐以及与有机碱如二环己基胺和N-甲基-D-葡糖胺形成的盐。式(I)化合物的药学上可接受的的酯和酰胺可具有可转化为C1-6烷基、芳基、芳基C1-6烷基、或氨基酸酯或酰胺的酸性基团；式(I)化合物药学上可接受的酰胺和氨基甲酸酯可具有可转化为C1-6烷基、芳基、芳基C1-6烷基、或氨基酸酰胺或氨基甲酸酯的氨基基团。如上所述，式(I)化合物是一氧化氮合成酶抑制剂，这一点在下面的NOS抑制测定中证明。因此，式(I)化合物及其药学上可以接受的盐、溶剂化物和生理官能衍生物可以用于治疗与NO合成酶抑制剂(特别是Inos抑制剂)有关的临床病症。这些病症包括炎性疾病、休克状态、免疫疾病及胃肠蠕动紊乱等。式(I)化合物及其药学上可以接受的盐、溶剂化物和生理官能衍生物也可用于预防和治疗中枢神经系统疾病包括偏头痛。NO的过量产生引起休克，如脓毒性休克、出血性休克、创伤休克、由爆发性肝衰竭引起的休克、或由于用细胞因子如TNF、IL-1和IL-2进行治疗或用细胞因子诱导剂如5，6-二甲基呫吨酮乙酸治疗时引起的休克。炎性疾病及免疫性疾病的实例包括关节疾病，特别是关节炎(例如类风湿性关节炎、骨关节炎、假体关节衰退)、或胃肠道疾病(例如溃疡性结肠炎、节段性回肠炎、其它炎性肠疾病、胃炎以及由于感染引起的粘膜炎症、由非甾体抗炎药引起的肠病)、肺部疾病(例如成人呼吸窘迫综合征、哮喘、囊纤维化、或慢性阻塞性肺部疾病)、心脏疾病(如心肌炎)、神经组织疾病(如多发性硬化症)、胰腺疾病(如糖尿病及并发症)、肾疾病(如肾小球性肾炎)、皮肤病(如皮炎、牛皮癣、湿疹、荨麻疹)、眼部疾病(如青光眼)、移植器官疾病(如排斥反应)、多器官疾病(如系统性红斑狼疮)及病毒和细菌感染后的炎性后遗症。此外，有证据表明在动脉粥样硬化症和伴随缺氧或局部缺血损害(有或无再灌注)，例如脑部或心脏局部缺血疾病中，由iNOS催化产生了过量的NO。胃肠蠕动紊乱包括肠梗阻，如术后肠梗阻和脓毒症期间肠梗阻。中枢神经系统疾病指与NO的过量产生有关的疾病，如偏头痛、精神病、焦虑、精神分裂症、睡眠障碍、大脑局部缺血、CNS损伤、癫痫、多发性硬化症、AIDS痴呆、慢性神经变性疾病(如Lewy Body痴呆、亨廷顿氏舞蹈病、帕金森病或早老性痴呆)、尖锐和慢性疼痛等，以及可能与非肾上腺素能神经和非胆碱能神经有关的疾病如阴茎异常勃起、肥胖和饮食亢进。尖锐疼痛的实例包括肌与骨骼的疼痛、术后疼痛、手术疼痛；慢性疼痛的实例包括慢性炎症疼痛(如类风湿性关节炎和骨关节炎)、神经性疼痛(如带状疱疹后的神经痛、与糖尿病相关的糖尿病性神经病、三叉神经痛、与功能性紊乱如过敏性肠综合征相关的疼痛、非心脏的胸部疼痛及持续的交感神经痛)、癌症疼痛和纤维肌痛(fibromyalgia)。此外，一氧化氮合成酶的抑制可能有助于预防与HIV感染有关的淋巴细胞的丢失、增加放射治疗期间肿瘤细胞的放射敏感性、降低肿瘤的生长、肿瘤发展、血管生成和肿瘤转移。因此，本专利技术提供预防或治疗哺乳动物(如人类)与NO合成酶抑制剂(例如iNOS抑制剂)有关的临床疾病的方法，该方法包括给予有效治疗量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或生理官能衍生物。具体地讲本专利技术提供了预防或治疗炎性和/或免疫性疾病，如关节炎和哮喘的方法。在优选的方面，本专利技术提供预防或治疗关节炎、哮喘、肠梗阻和偏头痛等临床病症的方法。另外，也提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或生理官能衍生物，它们可以用于医疗中，具体地讲它们可以用于预防或治疗哺乳动物(如人)的与NO合成酶抑制剂(例如iNOS抑制剂)有关的临床疾病。具体地讲我们提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或生理官能衍生物，它们可以用于预防或治疗炎性和/或免疫性疾病，如关节炎和哮喘。在优选的方面，我们提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或生理官能衍生物用于预防或治疗关节炎、哮喘、肠梗阻和偏头痛。所需的获得治疗本文档来自技高网...

【技术保护点】
式（Ⅰ）化合物或其盐、溶剂化物或生理官能衍生物 ＊＊＊ （Ⅰ）。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：RM贝姆斯，MJ德赖斯达勒，KW弗兰兹曼，AJ弗伦德，HF霍德逊，RG诺勒斯，DD雷斯，DA肖耶尔，
申请(专利权)人：葛兰素集团有限公司，
类型：发明
国别省市：GB[英国]