配合有α,α,α-三氟胸苷和胸苷磷酸化酶抑制剂的抗癌剂制造技术

本发明专利技术提供一种更有效、更安全的癌症治疗药，其为含有摩尔比为１∶０．５的α，α，α－三氟胸苷（ＦＴＤ）和５－氯－６－（１－（２－亚氨基吡咯烷基）甲基）尿嘧啶盐酸盐的组合物，该治疗药用ＦＴＤ换算量为２０～８０ｍｇ／ｍ↑［２］／日的剂量１天分２～４次进行经口给药。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术涉及并用a,(x,a-三氟胸苷(FTD)和胸苷磷酸化酶抑制剂 (TPI)而得到的抗癌剂，其是癌症治疗效果强的癌症治疗药。
技术介绍
a,a,a-三氟胸苷(FTD，参照下述结构式)是由Heidelberger等人 合成的将胸苷的5位的甲基用三氟甲基取代的核酸衍生物(非专利文 献1和2)。FTD与临床中广泛使用的氟尿嘧啶(FU)系抗肿瘤剂不同，不作 用于RNA，而是利用细胞内胸苷激酶磷酸化，形成单磷酸化体三氟胸 苷单磷酸酯(F3TMP)。该F3TMP与胸苷酸合成酶(TS)结合，表现 出DNA合成抑制作用(非专利文献3和4)。临床广泛使用的FU系抗 肿瘤剂的主要作用被认为是TS抑制，但已了解到，近年，存在对FU 系抗肿瘤剂感受性低的患者(非专利文献5 7)。反之，FTD被掺入 DNA，因此，FTD的抗肿瘤效果与FU系抗肿瘤剂能够区别，而被认 为是可以克服上述问题的临床上有效的抗肿瘤剂。FTD在1970年代尝 试用于临床试验，但被指出在静脉给药时，FTD本身存在如下问题 生物体内的胸苷磷酸化酶(TP)导致的FTD分解和由此引致的血液中 的FTD的半衰期縮短至非常短的时间约12分钟(非专利文献8)。另 外，通过每隔3小时静脉给药，可观察到患者中的肿瘤缩小效果，但 该给药方式不仅在通用上存在问题，而且还发现血液毒性和消化道毒 性，另外，即使是发现肿瘤缩小的患者，也并不一定有望延长寿命的问题等(非专利文献9)。因此，申请人发现，为了维持FTD在血液中的浓度，提高通用性 而应该可以经口给药的作为用于抑制FTD分解的胸苷磷酸化酶抑制剂 (TPI)的5-氯-6-(l-(2-亚氨基吡咯垸基)甲基)尿嘧啶盐酸盐(参照下述 结构式)，开发出以1 : 0.5的摩尔比配合FTD和该TPI而得到的癌症 治疗药(TAS-102)(专利文献l、非专利文献IO)。该配合剂在USA实施临床第I相试验，以1天经口给药1次开始， 血液中的FTD浓度被维持，确认该配合剂是可以经口给药的药剂。但 是，该配合剂尚未满足临床中的癌症治疗效果。非专利文献1: J. Am. Chem. Soc,， 84:3597 3598， 1962 非专利文献2: J.Med. Chem., 7:1 5, 1964 非专利文献3: Biochemistry, 33:15086 15094， 1994 非专利文献4: Mol. Pharmacol 1:14 30, 1965 非专利文献5: J. Clin. Oncol.， 12:2640 2647， 1994 非专利文献6: J. Clin. Oncol., 14:176 182， 1996 非专利文献7: J. Clin. Oncol.， 21:815 819， 2003 非专利文献8: Cancer Res 32:247 253， 1972 非专利文献9: Cancer Chemother. Rep.， 55:205 208， 1971 非专利文献10: International Journal of Oncology 25:571 578, 2004 专利文献l:日本专利第3088757号
技术实现思路
因此，本专利技术的目的在于提供有效性更高的癌症治疗药。 本专利技术人发现改变上述配合剂的给药方案，对人1天分2 4次 进行经口给药，相对于1天1次给药时需要1天lOOmg / m2 (FTD换 算量)的给药量，出乎意料的是，以l天20 80mg/r^的低给药量， 就可以达到显著的抗癌效果，从而完成本专利技术。艮P，本专利技术提供一种癌症治疗药，其为含有摩尔比为1 : 0.5的FTD 和5-氯-6-(l-(2-亚氨基吡咯垸基)甲基)尿嘧啶盐酸盐(下文称为TPI-1) 的组合物(下文称为TAS-102)，该治疗药用FTD换算量为20 80mg /m2/日的剂量1天分2 4次进行经口给药。另外，本专利技术提供含有摩尔比为1 : 0.5的a,a,a-三氟胸苷(FTD) 和5-氯-6-(l-(2-亚氨基吡咯烷基)甲基)尿嘧啶盐酸盐的组合物在制造用 FTD换算量为20 80mg/m2/日的剂量1天分2 4次进行经口给药 的癌症治疗药中的使用。另外，本专利技术还提供一种癌症治疗方法，其特征在于将含有摩 尔比为1 : 0.5的a，a,a-三氟胸苷(FTD)和5-氯-6-(l-(2-亚氨基吡咯烷 基)甲基)尿嘧啶盐酸盐的组合物，用FTD换算量为M 80mg / m2 / 口 的剂量1天分2 4次进行经口给药。专利技术的效果根据本专利技术的癌症治疗药，尽管1天合计给药量比1天给药1次 的情况低，但是可以达到更好的癌症治疗效果。附图说明图1是将含有FTD和TPI-1的TAS-102制剂1天3次进行经口给 药的情况，与1天给药l次的情况下的消化器官癌症的治疗效果的比较图(PD:发展，SD:稳定，MR:微效，PR:部分奏效)。纵轴表示各患者，横轴表示治疗疗程数。治疗疗程是以1周给药5天，停药2 天，重复2周，停药2周，合计4周为一个疗程。另外，根据患者的 健康状态、副作用的状态等，可逐渐增加停药期间。图2是含有FTD和TPI-1的TAS-102制剂1天2次进行经口给药的情况下的乳腺癌的治疗效果的比较图(PD:发展，SD:稳定，MR: 微效，PR:部分奏效)。纵轴表示各患者。横轴表示治疗疗程数。治疗疗程同上所述。 具体实施例方式本专利技术的组合物是含有摩尔比为1 : 0.5的FTD和TPI-1的组合物。 其中，FTD是a,a,a-三氟胸苷，是一种利用细胞内胸苷激酶进行磷酸化，形成F3TMP，将其与胸苷酸合成酶结合，表现出DNA合成抑制作用， 抑制癌细胞繁殖的药物。另一方面，TPI-1是通过抑制作为FTD分解 酶的胸苷磷酸化酶，防止因FTD分解导致的失活的药物。该组合物只要是可以经口给药的组合物即可，既可以是含有FTD 和TPI-1两者的单一制剂，也可以是含有FTD的制剂与含有TPI-1的 制剂的组合。这些制剂的形态可举出片剂、包衣片剂、丸剂、散剂、 颗粒剂、胶囊剂、液剂、悬浮剂、乳剂等。这些制剂可以使用医药上 可接受的载体等，通过在该领域通常巳知的惯用的制剂化方法制成制 剂。并且，该制剂也能够以用20 80mg/m2/日的剂量1天分2 4 次进行给药的方式适当拆分包装。包装方法只要是在本领域通常已知 的惯用的包装方法即可，除此没有特别限制，例如，如果是片剂，可 以包装在防潮和抗氧化的包装用材料中。在成形为片剂形态时，载体可使用例如乳糖、白糖、氯化钠、葡 萄糖、尿素、淀粉、碳酸钙、高岭土、结晶纤维素、硅酸等赋形剂； 水、乙醇、丙醇、玉米淀粉、单糖浆、葡萄糖液、淀粉液、明胶溶液、 羧甲基纤维素、虫胶、甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维 素、磷酸钾、聚乙烯基吡咯烷酮等结合剂；干燥淀粉、藻酸钠、琼脂 粉末、昆布多糖粉末、碳酸氢钠、碳酸钙、聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪 酸酯类、月桂基基硫酸钠、硬脂酸单甘油酯、淀粉、乳糖等崩解剂； 白糖、硬脂酸、可可脂、氢化油等崩解抑制剂；季铵碱、月桂基硫酸 钠等吸收促进剂；甘油、淀粉等保湿剂；淀粉、乳糖、高岭土、膨润 土、胶体状硅酸等吸附剂；精制滑石、硬脂酸盐、硼酸粉末、聚乙二 醇等润滑剂等。另外，片剂可采用根据需要施加有通常的剂皮的片剂， 本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种癌症治疗药，其特征在于：其为含有摩尔比为１∶０．５的α，α，α－三氟胸苷ＦＴＤ和５－氯－６－（１－（２－亚氨基吡咯烷基）甲基）尿嘧啶盐酸盐的组合物，该治疗药用ＦＴＤ换算量为２０～８０ｍｇ／ｍ↑［２］／日的剂量１天分２～４次进行经 口给药。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US 2005-1-26 11/042,059;JP 2005-6-6 165156/20051.一种癌症治疗药，其特征在于其为含有摩尔比为1∶0.5的α，α，α-三氟胸苷FTD和5-氯-6-(1-(2-亚氨基吡咯烷基)甲基)尿嘧啶盐酸盐的组合物，该治疗药用FTD换算量为20～80mg/m2/日的剂量1天分2～4次进行经口给药。2. 如权利要求1所述的癌症治疗药，其特征在于用FTD换算量为25 75mg / m2 /日的剂量1天分2或3次进行 经口给药。3. 如权利要求1所述的癌症治疗药，其特征在于 l周的给药方案为l天分2或3次给药，l周给药5天，停药2天。4. 如权利要求1所述的癌症治疗药，其特征在于 给药方案为l天分2或3次给药，l周给药5天，停药2天，重复2周，停药2周。5. 如权利要求1所述的癌症治疗药，其特征在于 给药量换算成FTD的量为50 70mg / m2 /日。6. 含有摩尔比为1 : 0.5的a,a,a-三氟胸苷FTD和5-氯-6-(l-(2-亚氨基吡咯烷基)甲基)尿嘧啶盐酸盐的组合物在制造用FTD换算量为 20 80mg/m2/日的剂量1天分2 4次进行经口给药的癌症治疗药 中的使用。7. 如权利...

【专利技术属性】
技术研发人员：江村智博，三田明，
申请(专利权)人：大鹏药品工业株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]