氧化氮合酶抑制剂制造技术

＊＊＊ （Ⅰ） 本发明专利技术涉及新的式（Ⅰ）脒基化合物、或其盐、溶剂化物、或生理功能衍生物；其中Ｒ↑［１］是Ｃ↓［１－４］烷基、Ｃ↓［３－４］环烷基、Ｃ↓［１－４］羟烷基和Ｃ↓［１－４］卤烷基、并涉及其制备方法，含该化合物的药物组合物，以及其在治疗方面的应用，特别是作为诱导氧化氮合酶的选择性抑制剂的应用。（*该技术在2019年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及新的脒基化合物、其制造方法、其药物组合物、以及其治疗中的应用，尤其是它们作为诱导氧化氮合酶的选择性抑制剂的应用。氧化氮是可溶性鸟苷酸环酶的内源性刺激素，能参与许多生物学作用。氧化氮产生过度被认为会涉及很多病症，包括败血症休克和许多种炎症。由L-精氨酸生物合成氧化氮系由NO合酶催化进行。许多NO合酶抑制剂已见报道过，并实施治疗应用。近年来，本领域中，以提供对有关内皮NO合酶(eNOS)和/或神经元合酶(nNOS)等诱导NO合酶(iNOS)显示选择性的NO合酶抑制剂作为研究目标。WO93/13055介绍了下式的选择性NO合酶抑制剂及其盐，以及可药用酯和其酰胺 其中R1是C1-6直链或支链烷基、C2-6链烯基、C2-6链炔基、C3-6环烷基或C3-6环烷基C1-6烷基；Q是亚烷基、亚烯基、亚炔基，其含3-6个碳原子、并可视需要由一个或多个C1-3烷基取代；还可以是-(CH2)pX(CH2)q-基团，其中p是2或3,q是1或2，而X是S(O)x(其中x是0、1或2)、O或NR2(其中R2是H或C1-6烷基)；或者可以是-(CH2)rA(CH2)s-基团，其中r是0、1或2,s是0、1或2，而A是3-6元碳环或杂环，这些环可以视需要由一个或多个适当的取代基取代，例如C1-6烷基、C1-6烷氧基、羟基、卤素、硝基、氰基、三氟C1-6烷基、氨基、C1-6烷氨基或二C1-6烷氨基。本专利技术共同待审的国际申请WO98/30537中也介绍了能作为诱导氧化氮合酶的选择性抑制剂的某些脒基化合物。本专利技术人现发现一类新的能作为选择性iNOS抑制剂的化合物，其优点包括它们有相对长的半衰期、当体内施用时可以口服，并且能由廉价原料制取。因此，根据本专利技术提供式(1)化合物或其盐、溶剂化物或其生理功能衍生物 其中R1选自C1-4烷基、C3-4环烷基、C1-4羟烷基和C1-4卤烷基。式(1)中，R1优选C1-4烷基，最优选甲基。式(1)化合物包括两个手性中心(即带有R1取代基的碳和氨基酸的不对称中心)。式(1)化合物趋于包括所有旋光异构体，其基本上纯的形式或其任何比例的混合物。优选氨基酸是天然L构型，进一步优选带R1基团的碳是R构型。最优选氨基酸是天然L构型，而带有R1的碳是R构型。整个说明书中，分子中两个手性中心的立体化学表达法是第一构型符号指氨基酸α碳原子，而第二构型符号指带R1取代基的碳原子，例如立体化学符号为(R,S)，则意味着(R)指氨基酸α碳原子立体化学构型，而(S)指带R1取代基的碳原子的立体化学构型。因此，另一方面本专利技术提供选自下述的化合物S-[(R)-2-(1-亚氨乙基氨基)丙基]-L-半胱氨酸；S-[(S)-2-(1-亚氨乙基氨基)丙基]-L-半胱氨酸；S-[(R/S)-2-(1-亚氨乙基氨基)丙基]-L-半胱氨酸；S-[(R)-2-(1-亚氨乙基氨基)丙基]-D-半胱氨酸；S-[(S)-2-(1-亚氨乙基氨基)丙基]-D-半胱氨酸；S-[(R/S)-2-(1-亚氨乙基氨基)丙基]-D-半胱氨酸；S-[(R/S)-2-(1-亚氨乙基氨基)丁基]-L-半胱氨酸；S-[(R/S)-2-(1-亚氨乙基氨基，2-环丙基)乙基]-L-半胱氨酸；和S-[(R/S)-2-(1-亚氨乙基氨基，3-羟基)丙基]-L-半胱氨酸；以及它们的盐、溶剂化物和生理功能衍生物。本专利技术优选提供S-[(R)-2-(1-亚氨乙基氨基)丙基]-L-半胱氨酸，或其盐、溶剂化物或生理功能衍生物。特别优选提供S-[(R)-2-(1-亚氨乙基氨基)丙基]-L-半胱氨酸或其盐。应明确，本专利技术涵盖本文所述所有具体的和优选的基团之组合。宜用作药物的式(1)化合物的盐和溶剂化物，应是其反离子或缔合溶剂属药物学上可接受者。但是其反离子或缔合溶剂属非药物学可接受的盐和溶剂化物也包括在本专利技术范围内，例如可用作制备其它式(1)化合物以及其可药用盐、溶剂化物和生理功能衍生物的中间体。所谓“生理功能衍生物”指与式(Ⅰ)游离化合物有同样生理功能的式(1)化合物的衍生物，例如，在体内是可以转化的等。根据本专利技术，生理功能衍生物包括酯、酰胺、以及氨基甲酸酯等，优选酯和酰胺。根据本专利技术，适宜的盐包括与有机或无机酸或碱形成的盐。可药用酸加成盐包括与盐酸、氢溴酸、硫酸、柠檬酸、酒石酸、磷酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、三氟乙酸、琥珀酸、草酸、富马酸、马来酸、草酰乙酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、苯磺酸和羟乙磺酸形成的盐。可药用碱的盐包括铵盐、钠和钾之类的碱金属盐、钙和镁之类的碱土金属盐、以及与二环己基胺和N-甲基-D-葡糖胺之类的有机碱形成的盐。式(1)化合物的可药用酯和酰胺，可以是其酸基转变成C1-6烷基、芳基、芳基C1-6烷基得到的、或氨基酸酯或酰胺。式(1)化合物的可药用氨化物和氨基甲酸酯、可以是其氨基转变为C1-6烷基、芳基、芳基C1-6烷基得到的，或者是氨基酸酰胺或氨基甲酸酯。如上所述，式(1)化合物是NO合酶抑制剂，正如下述NOS抑制检测法所证明的。因此，式(1)化合物和其可药用盐、溶剂化物、和生理功能衍生物可用于预防和治疗需要NO合酶抑制剂的临床病症，特别是需要iNOS抑制剂的疾病。这些病症包括炎症、休克、免疫功能紊乱、以及胃肠道能动性疾病等。式(1)化合物及其可药用盐、溶剂化物和生理功能衍生物也可用于预防和治疗包括偏头痛在内的中枢神经系统疾病。所谓“休克”意指NO产生过多引起的休克，例如败血症休克、出血性休克、外伤性休克、或由暴发性肝衰竭引起的休克，或者由于以TNF、IL-1和IL-2之类的细胞激动素治疗、或者以5、6-二甲基呫吨酮乙酸等诱导细胞激动素的药剂治疗所引起的休克。炎症和免疫功能紊乱的例子包括关节疾病，特别是炎节炎(例如类风湿性关节炎、骨关节炎、假肢关节损伤等)，或胃肠道疾病(例如溃疡性结肠炎、节段性回肠炎、以及其它由感染引起的肠炎、胃炎和粘膜炎症、由非类固醇消炎药诱发的肠病)，肺疾患(例如成年人呼吸窘迫综合症、哮喘、囊纤维变性、或慢性肺阻塞症)，心脏疾患(例如心肌炎)，神经组织疾病(例如多发性硬化症)，胰腺疾病(例如糖尿病及并发症)，肾病(例如肾小球性肾炎)，皮肤病(例如皮炎、牛皮癣、湿疹、荨麻疹)，眼病(例如青光眼)，以及移植器官(例如排斥)和多种器官疾病(系统性红斑狼疮)，病毒或细菌感染的炎性后遗症。这也证明iNOS抑制剂可用于预防治疗细菌感染(例如肺炎)，尤其可以通过对已感染哺乳动物进行细菌减载而起作用。此外，也证明动脉硬化和随后的缺氧或局部缺血性损伤(伴随再输注或无再输注)，例如脑病或局部缺血心脏病，也是由iNOS引起的NO产生过度的结果。胃肠道能动性失调引起的疾病包括肠梗阻，例如手术后肠梗阻及脓毒症期间的肠梗阻。有关中枢神经系统疾病也与NO产生过度有关，例如偏头痛、精神病、焦虑症、精神分裂症、睡眠失调、大脑缺血、CNS损伤、癫痫病、多发性硬性症、爱滋病痴呆、慢性神经退化症(例如Lewy体痴呆症、亨延顿午蹈病、帕金森氏症、或早老性痴呆症)，以及急性或慢性疼痛，与非肾上腺能、非胆碱能神经有关的症状，例如阴茎异常勃起、肥胖、饮食过量等。急性疼痛的例子包括肌肉骨骼疼痛、手术后疼痛。慢性疼痛的例子包括慢性炎症疼痛(例如类风湿性关节炎和骨关节炎)、神经痛、(本文档来自技高网...

【技术保护点】
式（１）的化合物、或其盐、溶剂化物、或生理功能衍生物，＊＊＊（Ⅰ）其中Ｒ↑［１］选自Ｃ↓［１－４］烷基、Ｃ↓［３－４］环烷基、Ｃ↓［１－４］羟烷基和Ｃ↓［１－４］卤烷基。

【技术特征摘要】
GB 1998-5-30 9811599.11．式(1)的化合物、或其盐、溶剂化物、或生理功能衍生物， 其中R1选自C1-4烷基、C3-4环烷基、C1-4羟烷基和C1-4卤烷基。2．式(1)的化合物，选自S-[(R)-2-(1-亚氨乙基氨基)丙基]-L-半胱氨酸；S-[(S)-2-(1-亚氨乙基氨基)丙基]-L-半胱氨酸；S-[(R/S)-2-(1-亚氨乙基氨基)丙基]-L-半胱氨酸；S-[(R)-2-(1-亚氨乙基氨基)丙基]-D-半胱氨酸；S-[(S)-2-(1-亚氨乙基氨基)丙基]-D-半胱氨酸；S-[(R/S)-2-(1-亚氨乙基氨基)丙基]-D-半胱氨酸；S-[(R/S)-2-(1-亚氨乙基氨基)丁基]-L-半胱氨酸；S-[(R/S)-2-(1-亚氨乙基氨基，2-环丙基)乙基]-L-半胱氨酸；和S-[(R/S)-2-(1-亚氨乙基氨基，3-羟基)丙基]-L-半胱氨酸；以及它们的盐、溶剂化物和生理功能衍生物。3．式(1)的化合物，其为S-[(R)-2-(1-亚氨乙基氨基)丙基]-L-半胱氨酸、或其酸、溶剂化物或生理功能衍生物。4．预防或治疗哺乳动物，例如人，因需要氧化氮合酶抑制剂而出现的临床病症的方法，该方法包括将权利要求1-3任一项所定义的式(1)化合物、或其可药用盐、溶剂化物、或生理功能衍生物，以治疗有效量给药。5．根据权利要求4的方法，其中所述临床病症选自关节炎、哮喘、肠梗阻和偏头疼。6．权利要求1-3任一项定义的式(Ⅰ)化合物、或其可药用盐、溶剂化物、或生理功能衍生物，在药物治疗中的应用。7．含权利要求1-3任一项定义的式(Ⅰ)化合物，或其可药用盐、溶剂化物或生理功能衍生物，和可药用载体或赋形剂，以及视需要加入的一种或多种其它治疗性成分...

【专利技术属性】
技术研发人员：PJ贝斯维克，S克勒安托斯，RJ杨，
申请(专利权)人：葛兰素集团有限公司，
类型：发明
国别省市：GB[英国]