氧化氮合酶抑制剂磷酸盐制造技术

一种式（Ⅰ）化合物，即（２Ｓ）－２－氨基－４－｛［２－（亚氨乙基氨基）乙基］硫基｝丁酸磷酸盐或其溶剂化物或生理学功能衍生物，该化合物用作诱导型氧化氮合酶的相对非吸湿性的选择性抑制剂。（*该技术在2021年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及新型脒基化合物、其制备方法、包含所述化合物的药用组合物以及它们的治疗用途，尤其是其作为诱导型氧化氮合酶选择性抑制剂的用途。氧化氮是可溶性鸟苷酸环化酶的内源性刺激剂，参与许多生物作用。此外，认为氧化氮过量产生与许多病症有关，包括败血症休克和许多炎症性疾病。氧化氮合酶催化L-精氨酸生物合成氧化氮。已经介绍许多氧化氮合酶抑制剂并建议将其用于治疗用途。最近，该领域的目标在于获得相对于内皮型氧化氮合酶(eNOS)对诱导型氧化氮合酶(iNOS)或神经元型氧化氮合酶(nNOS)具有选择性的氧化氮合酶抑制剂。因此，WO98/30537介绍了下式的选择性NO合酶抑制剂或其盐、溶剂化物或生理学功能衍生物。 根据WO98/30537，合适的盐包括与有机和无机的酸或碱生成的盐。药学上可接受的酸加成盐包括与以下酸形成的盐盐酸、氢溴酸、硫酸、柠檬酸、酒石酸、磷酸、乳酸、丙酮酸、醋酸、三氟醋酸、丁二酸、乙二酸、富马酸、马来酸、丁酮二酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、苯磺酸和羟乙磺酸。药学上可接受的碱盐包括铵盐、碱金属盐(例如钠盐和钾盐)、碱土金属盐(例如钙盐和镁盐)以及与有机碱(例如二环己基胺和N-甲基-D-葡糖胺)形成的盐。用盐酸盐作了举例说明，并且认为是吸湿性盐。本专利技术寻求提供一种选择性iNOS抑制剂，它的吸湿性显著小于例如WO98/30537中所举例子盐酸盐。我们现已发现在WO98/30537范围内的选择性iNOS抑制剂，并且具有包括相对非吸湿性等多种优点。相对非吸湿性的化合物很有用，因为不容易从空气中吸收水分，所以很容易分离、配制和加工。根据本专利技术，提供一种式(I)化合物或其溶剂化物或生理学功能衍生物。 因此，本专利技术提供(2S)-2-氨基-4-{[2-(亚氨乙基氨基)乙基]硫基}丁酸磷酸盐或其溶剂化物(优选水合物)或生理学功能衍生物。本专利技术包括该化合物的所有多晶体。优选每一分子式(I)化合物与至少一分子水结合，例如与1、2或3分子水、尤其是1或3分子水结合。在一个特别优选方面，本专利技术提供(2S)-2-氨基-4-{[2-(亚氨乙基氨基)乙基]硫基}丁酸磷酸盐的(1∶1)水合物。本领域技术人员能够理解磷酸存在一种以上形式。本专利技术上下文中优选使用的形式为正磷酸。优选在25℃、相对湿度60％以下时基本不潮解(即快速吸收空气中水分)的式(I)化合物。更优选在25℃、相对湿度70％以下时基本不潮解的式(I)化合物。优选在25℃、相对湿度70％以下时吸收水分的质量变化不超过5％w/w的式(I)化合物。更优选在25℃、相对湿度70％以下时吸收水分的质量变化不超过2％w/w的式(I)化合物。最优选在25℃、相对湿度70％以下时吸收水分的质量变化不超过1％w/w的式(I)化合物。适合医学应用的式(I)化合物的溶剂化物为结合药学上可接受的溶剂的那些化合物。但是，结合非药学上可接受的溶剂的溶剂化物也包含在本专利技术范围内，例如在制备式(I)化合物、其溶剂化物和生理学功能衍生物中用作中间体。术语“生理学功能衍生物”是指具有与式(I)化合物相同的生理功能的式(I)化合物衍生物，例如通过在体内转化为式(I)化合物。根据本专利技术，生理学功能衍生物的例子包括酯、酰胺以及氨基甲酸酯，优选酯和酰胺。式(I)化合物的药学上可接受的酯和酰胺可能具有可转化为C1-6烷基、芳基、芳基C1-6烷基、或氨基酸酯或酰胺的酸基。式(I)化合物的药学上可接受的酰胺和氨基甲酸酯可能具有可转化为C1-6烷基、芳基、芳基C1-6烷基、氨基酸酰胺或氨基甲酸酯的氨基。如上所述，式(I)化合物为NO合酶抑制剂。WO98/30537概括地证明了下式化合物或其盐、溶剂化物或生理学功能衍生物为NO合酶抑制剂 没有以磷酸盐举例说明。上述式(I)化合物及其药学上可接受的溶剂化物和生理学功能衍生物可用于预防或治疗需要氧化氮合酶抑制剂尤其是诱导型氧化氮合酶抑制剂的临床病症。所述病症包括炎症性疾病、休克状态、免疫性疾病和胃肠道动力性疾病。上述式(I)化合物及其药学上可接受的溶剂化物和生理学功能衍生物也可以用于预防或治疗中枢神经系统疾病，包括偏头痛和代谢性疾病(包括异常脂血症)。休克状态是指氧化氮过量产生引起的状态，例如败血症休克、出血性休克、创伤性休克或暴发型肝衰竭引起的休克或者以下治疗引起的休克TNF、IL-1和IL-2等细胞因子治疗或者细胞因子诱导剂(例如5，6-二甲基呫吨酮醋酸)治疗。炎症性疾病和免疫性疾病的实例包括以下疾病关节免疫性疾病、尤其是免疫性关节炎(例如类风湿性关节炎、骨关节炎、假体关节衰竭)、胃肠道免疫性疾病(例如溃疡性结肠炎、节段性回肠炎和其它炎症性肠病、感染引起的胃炎和粘膜炎症、非甾体抗炎药引起的肠病)、呼吸道免疫性疾病(例如成人呼吸窘迫综合征、哮喘、囊性纤维化、上呼吸道炎症性疾病(例如鼻炎，如过敏性鼻炎)或慢性阻塞性肺病)、心脏免疫性疾病(例如心肌炎)、神经组织免疫性疾病(例如多发性硬化)、胰腺免疫性疾病(例如糖尿病及其并发症)、肾脏免疫性疾病(例如肾小球肾炎)、皮肤免疫性疾病(例如皮炎、牛皮癣、湿疹、荨麻疹)、眼免疫性疾病(例如青光眼)、器官移植免疫性疾病(例如排斥反应)、多器官疾病(例如系统性红斑狼疮)和病毒或细菌感染引起的炎症性疾病。此外，有证据显示，动脉粥样硬化以及例如脑或缺血性心脏病低氧或缺血性损伤(再灌注或没有再灌注)后存在诱导型氧化氮合酶引起的氧化氮过量产生。胃肠道动力性疾病包括肠梗阻，例如术后肠梗阻和败血症肠梗阻。中枢神经系统疾病是指涉及过量产生氧化氮的中枢神经系统疾病，例如偏头痛、精神病、焦虑症、精神分裂症、睡眠紊乱、脑缺血、CNS创伤、癫痫、多发性硬化、AIDS型痴呆、慢性神经变性性疾病(例如Lewy Body痴呆、亨廷顿舞蹈病、帕金森氏病或阿耳茨海默氏病)、急性和慢性疼痛以及可能与非肾上腺素非胆碱能神经有关的病症如阴茎异常勃起、肥胖和饮食过多。急性疼痛的实例包括骨骼肌疼痛、术后疼痛和手术疼痛。慢性疼痛的实例包括慢性炎症疼痛(例如类风湿性关节炎和骨关节炎)、神经疾病性疼痛(例如带状疱疹后神经痛、糖尿病性神经系统疾病、三叉神经痛、功能性肠病性疼痛例如过敏性大肠综合症、非心脏性胸痛和交感持续性疼痛)以及癌症和纤维肌痛性疼痛。过量产生的氧化氮通过影响引起高甘油三酯血症的脂蛋白脂酶活性而与代谢性疾病有关。诱导型氧化氮合酶选择性抑制剂可用于涉及氧化氮过量产生的代谢性疾病，例如异常脂血症。此外，抑制氧化氮合酶可能具有以下方面的作用防止HIV感染性淋巴细胞减少、增加肿瘤在放疗时的放射敏感性以及抑制肿瘤生长、肿瘤发展、血管生成、肿瘤转移。因此，本专利技术提供一种预防或治疗哺乳动物(例如人)的需要氧化氮合酶抑制剂抑制剂(例如iNOS抑制剂)的临床疾病的方法，所述方法包括给予治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的溶剂化物或生理学功能衍生物。本专利技术特别提供一种预防或治疗炎性疾病和/或免疫疾病(例如关节炎、过敏性鼻炎或哮喘)的方法。本专利技术的更优选方面是提供预防或治疗选自疼痛、偏头痛、肠梗阻和过敏性大肠综合症的临床疾病的方法。在另一方面，本专利技术还提供式(I)化合物或其药学上可接受的溶剂化物或生理学功能衍生物，该化合物用于医学治疗、尤其用于预防或治疗哺乳动物(例如人本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式（Ⅰ）化合物或其溶剂化物或生理学功能衍生物＊＊＊（Ⅰ）。

【技术特征摘要】
GB 2000-12-21 0031179.51.一种式(I)化合物或其溶剂化物或生理学功能衍生物2.(2S)-2-氨基-4-{[2-(亚氨乙基氨基)乙基]硫基}丁酸磷酸(1∶1)化合物或其溶剂化物或生理学功能衍生物。3.权利要求1或2要求保护的化合物，其中磷酸为正磷酸。4.权利要求1-3任一项要求保护的化合物，其中溶剂化物为水合物。5.权利要求4要求保护的化合物，其中水合物为一水合物。6.权利要求4要求保护的化合物，其中水合物为三水合物。7.一种预防或治疗哺乳动物例如人的需要氧化氮合酶抑制剂的临床疾病的方法，所述方法包括给予治疗有效量的权利要求1-6任一项要求保护的化合物。8.权利要求7的方法，其中临床疾病选自关节炎、哮喘、鼻炎、肠梗阻、偏头痛、疼痛和过敏性大肠综合症。9.权利要求1-6任一项要求保护的化合物的用途，该用途用于医学治疗。10.一种药用制剂，该制剂包含权利要求1-6任一项要求保护的化合物和药学上可接受的载体或赋型剂，任选一种或多种其它治疗组分。11.权利要求1-6任一项要求保护的化合物的用...

【专利技术属性】
技术研发人员：D波克斯，D科尔克洛，I吉利斯，MS罗夫特，R穆尔，
申请(专利权)人：葛兰素集团有限公司，
类型：发明
国别省市：GB[英国]