8-氯-6,11-二氢-11-(4-亚哌啶基)-5H-苯并[5,6]环庚三烯并[1,2-b]吡啶口服组合物制造技术

本发明专利技术公开了含有８－氯－６，１１－二氢－１１－（４－亚哌啶基）－５Ｈ－苯并［５，６］环庚三烯并［１，２－ｂ］吡啶（“ＤＣＬ”）和ＤＣＬ保护量的可药用碱性盐如磷酸氢钙以及其含量足以使至少约８０％（重量）的药物组合物在约４５分钟内溶解的至少一种崩解剂、优选两种崩解剂如微晶纤维素和淀粉并且适于口服给药以治疗哺乳动物、例如人的过敏反应的稳定的药物组合物。（*该技术在2019年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
8－氯－6,11－二氢－11－(4－亚哌啶基)－5H－苯并[5,6]环庚三烯并[1,2－b]吡啶口 ...的制作方法
技术介绍
本专利技术涉及含有8-氯-6,11-二氢-11-(4-亚哌啶基)-5H-苯并[5,6]环庚三烯并[1,2-b]吡啶(以下称为“去羰基乙氧基氯雷他定”或“DCL”)并且基本不含DCL分解产物的适于口服给药以治疗哺乳动物过敏反应的药物组合物。美国专利4,659,716公开了具有抗组胺特性并且基本没有镇静特性的去羰基乙氧基氯雷他定。该美国专利还公开了制备去羰基乙氧基氯雷他定的方法、其药物组合物以及使用该组合物治疗哺乳动物过敏反应的方法。美国专利5,595,977公开了用去羰基乙氧基氯雷他定治疗过敏性鼻炎的药物组合物和方法。共同未决、共同拥有的美国专利申请系列号08/886,766(1997年2月7日申请)公开了去羰基乙氧基氯雷他定的多晶型以及含有它们的药物组合物。我们没有发现公开了本专利技术的药物组合物的现有技术。需要生产适于哺乳动物口服给药的含有去羰基乙氧基氯雷他定的药物组合物，根据苛刻的美国和国际健康注册局的健康注册要求，例如FDA的药品生产和质量管理规范(“GMP”)的要求和国际协调会议(“ICH”)的指标，该药物应具有恒定的化学和物理学特性。专利技术概述我们发现，在现有技术中公开的赋形剂的存在下，去羰基乙氧基氯雷他定会发生变色和分解。我们发现，当避免使用酸性赋形剂并且将去羰基乙氧基氯雷他定与含有DCL保护量的可药用碱性盐的可药用载体介质混合时，可以使该问题得到解决。因此，本专利技术提供了在含有DCL保护量的可药用碱性盐的可药用载体介质中含有抗过敏有效量的去羰基乙氧基氯雷他定的药物组合物。本专利技术的药物组合物在开始时以及在将所述组合物于25℃和约60％相对湿度下存放至少24个月后，含有低于约1％的分解产物如N-甲酰基DCL。在一个优选的实施方案中，本专利技术提供了在可药用载体介质中含有抗过敏有效量的去羰基乙氧基氯雷他定的药物组合物，其中，所述组合物含有低于约1％(重量)的N-甲酰基DCL、优选低于约0.8％的N-甲酰基DCL、更优选低于约0.6％的N-甲酰基DCL。在另一个优选的实施方案中，本专利技术提供了用于口服给药的药物组合物，该组合物在含有DCL保护量的可药用碱性盐和其含量足以使至少约80％(重量)的药物组合物在约45分钟内溶解的至少一种崩解剂的可药用载体介质中含有抗过敏有效量的去羰基乙氧基氯雷他定。本专利技术还提供用于口服给药的药物组合物，该组合物在含有DCL保护量的磷酸二氢钙(calcium dibasic phosphate)和其含量足以使至少约80％(重量)的药物组合物在约45分钟内溶解的微晶纤维素和淀粉的可药用载体介质中含有抗过敏有效量的去羰基乙氧基氯雷他定。在一个优选的实施方案中，本专利技术提供了用于口服给药的药物组合物，该组合物在含有DCL保护量的磷酸二氢钙和其含量足以使至少约80％(重量)的药物组合物在约45分钟内溶解的微晶纤维素和淀粉的可药用载体介质中含有抗过敏有效量的去羰基乙氧基氯雷他定，并且所述组合物含有低于约1％(重量)的N-甲酰基去羰基乙氧基氯雷他定。本专利技术还提供了用于口服给药的优选的药物组合物，其含有成分含量(重量％)去羰基乙氧基氯雷他定约0.5-15磷酸二氢钙二水合物USP 约10-90微晶纤维素NF约5-60玉米淀粉NF 约1-60滑石USP 约0.5-20本专利技术还提供了用于口服给药的另一种优选的药物组合物，其含有成分含量(重量％)去羰基乙氧基氯雷他定约0.5-15磷酸二氢钙二水合物USP约45-60微晶纤维素NF 约20-40玉米淀粉NF 约5-15滑石USP 约1-10本专利技术还提供了用于口服给药的另一种优选的药物组合物，其含有成分含量(重量％)去羰基乙氧基氯雷他定约1-10磷酸二氢钙二水合物USP 约50-56微晶纤维素NF约25-35玉米淀粉NF 约10-12滑石USP 约2-5本专利技术的药物组合物可用于治疗哺乳动物的过敏反应。专利技术详述在开发本专利技术组合物的过程中，我们发现，将去羰基乙氧基氯雷他定单独或与各种赋形剂(例如美国专利4,657,716和5,595,997中所公开的那些)一起在75％相对湿度(“RH”)和40℃的温度下存放时，会发生变色。我们发现，活性成分的这种颜色不稳定性似乎是由非常少量的降解产物所引起的，而所述降解产物是由于口服制剂、特别是片剂制剂中常用的各种赋形剂的存在所造成的。所发现的不适宜的赋形剂包括酸性赋形剂，其包括但不仅限于，硬脂酸、聚维酮和交联聚维酮，在水中的pH值低于7、优选在约3至5的范围内的其它酸性赋形剂以及其它赋形剂，例如乳糖、乳糖一水合物、苯甲酸钠和以Compritol 888的商标名销售的Glyceryl Behenate NF。在含有DCL、乳糖一水合物和硬脂酸的固体粉末制剂混合物(与实施例6的相同)中存在酸性赋形剂如硬脂酸会导致在40℃和75％ RH下一周后有大量(14％)的去羰基乙氧基氯雷他定分解。而将本专利技术的药物组合物置于同样的条件下较长的时间、例如3个约后，在本专利技术的药物组合物中所发现的去羰基乙氧基氯雷他定的分解低于约1％。参见以下实施例1-5、6和10。优选用于本专利技术药物组合物的可药用载体介质应基本不含、即含有低于约1％(重量)的酸性赋形剂。在本专利技术的药物组合物中所发现的DCL的主要分解产物是N-甲酰基DCL。本专利技术的药物组合物在开始时和至少24个月的期间内均含有低于约1％(重量)的N-甲酰基DCL。优选在将本专利技术的药物组合物于约25℃和约60％RH下存放至少24个月后，所述组合物含有低于约0.8％(重量)、更优选低于约0.6％(重量)的N-甲酰基DCL。本文所用的术语“可药用碱性盐”是指钙盐、镁盐或铝盐或它们的混合物，包括但不仅限于钙、镁和铝的碳酸盐、磷酸盐、硅酸盐和硫酸盐。特别适宜的可药用碱性盐包括无水硫酸钙、硫酸钙水合物如二水硫酸钙、无水硫酸镁、硫酸镁的水合物、磷酸氢钙(dibasiccalcium phosphate)、无水磷酸氢钙、磷酸钙、硅酸钙、硅酸镁、三硅酸镁、硅酸铝、硅酸镁铝。优选使用钙的磷酸盐。更优选使用磷酸氢钙水合物。首选使用磷酸氢钙二水合物。用于本专利技术组合物的可药用碱性盐的DCL保护量通常为组合物总重量的约50％。可药用碱性盐的DCL保护量与DCL抗过敏量的w/w比在约5∶1至约60∶1、优选约7∶1至约11∶1、首选约10∶1至约11∶1的范围内。本文所用的术语“崩解剂”是指可以使本专利技术的组合物具有可药用的溶解速率的可药用材料或所述材料的组合，优选可以使本专利技术组合物的溶解速率为在约45分钟内有至少约80％(重量)溶解，溶解试验根据USP桨溶解试验<711>进行，USP 23/NF 18,1995,1791-1793页，美国药典委员会，INC.,Rockvile MD 20852。通常，溶解速率在0.1N HCl中于37℃下进行。本专利技术组合物的优选的溶解速率为在约30分钟内有至少约80％(重量)溶解，更优选本专利技术组合物的溶解速率为在约30分钟内有至少约90％(重量)溶解。特另适宜的可药用崩解剂包括微晶纤维素、淀粉，例如预胶化的淀粉和玉米淀粉、本文档来自技高网...

【技术保护点】
用于口服给药的药物组合物，所述组合物在含有ＤＣＬ保护量的可药用碱性盐和至少一种可药用崩解剂的可药用载体介质中含有抗过敏有效量的去羰基乙氧基氯雷他定。

【技术特征摘要】
US 1998-7-10 09/113,2321．用于口服给药的药物组合物，所述组合物在含有DCL保护量的可药用碱性盐和至少一种可药用崩解剂的可药用载体介质中含有抗过敏有效量的去羰基乙氧基氯雷他定。2．权利要求1的药物组合物，其中，至少一种可药用崩解剂的用量足以使至少80％(重量)的药物组合物在约45分钟内溶解。3．权利要求1的药物组合物，其中，可药用碱性盐的DCL保护量与所述崩解剂的w/w比在约1∶1至2∶1、优选约1.5∶1至约2∶1、更优选约1.25∶1至约1.75∶1的范围内。4．权利要求1的药物组合物，其中的可药用碱性盐是钙盐、镁盐或铝盐或它们的混合物。5．权利要求1的药物组合物，其中的可药用碱性盐是钙的磷酸盐。6．权利要求1的药物组合物，其中的可药用载体介质中基本不含酸性赋形剂。7．权利要求1的药物组合物，其中，在约25℃和约60％相对湿度下存放至少24个月后，所述组合物含有低于约1％(重量)的N-甲酰基去羰基乙氧基氯雷他定。8．权利要求1的药物组合物，其中，可药用碱性盐的DCL保护量与去羰基乙氧基氯雷他定抗过敏有效量的w/w比在约5∶1至约60∶1、优选约7∶1至约11∶1、首选约10∶1至约11∶1的范围内。9．用于口服给药的药物组合物，所述组合物在含有DCL保护量的磷酸二氢钙和含量足以使至少约80％(重量)的药物组合物在约45分钟内溶解的微晶纤维素和淀粉的可药用载体介质中含有抗过敏有效量的去羰基乙氧基氯雷他定。10．权利要求9的药物组合物，其中，在约25℃和约60％相对湿度下存放至少24个月后，所述组合物含有低于约1％(重量)的N-甲酰基去羰基乙氧基氯雷他定。11．用于口服给药的药物组合物，所述组合物在含有DCL保护量的磷酸二氢钙和其含量足以使至少约80％(重量)的药物组合物在约45分钟内溶解的微晶纤维素和淀粉的可药用载体介质中含有抗过敏有效量的去羰基乙氧基氯雷他定，并且在约25℃和约60％相对湿度下存放至少24个月后，所述组合物含有低于约1％(重量)的N-甲酰基去羰基乙氧基氯雷他定。12．权利要求9的药物组合物，其含有成分含量(重量％)去羰基乙氧基氯雷他定约0.5-15磷酸二氢钙二水合物USP 约10-90微晶纤维素NF约5-60玉米淀粉NF 约1-60滑石USP 约0.5-20。13．权利要求...

【专利技术属性】
技术研发人员：JH寇，
申请(专利权)人：先灵公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]