一种合成多取代吡咯并[1,2‑c]噻唑衍生物的方法技术

本发明专利技术公开了一种合成多取代吡咯并[1,2‑c]噻唑衍生物的方法。该方法包括如下步骤：在催化剂存在的条件下，将式II所示化合物和式III所示化合物进行环化反应，反应完毕得到所述式I所示化合物。该方法为一步合成法，该方法具有以下特点：(1)催化剂(碱)廉价易得，反应操作简单，适合大规模生产；(2)催化体系对底物的普适性强，含各种官能团的底物都能高效地进行反应。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于精细化工产品催化合成
，涉及一种合成多取代吡咯并[1,2-c]噻唑衍生物的方法。
技术介绍
吡咯并[1,2-c]噻唑骨架广泛存在于具有生理活性及药物活性的有机化合物中。目前已经报道的吡咯并[1,2-c]噻唑衍生物具有抗白血病活性，血小板活化因子拮抗剂，抗炎性，以及抗肿瘤活性[Selectedpapers:(a)Anderson,W.K.；Mach,R.H.J.Med.Chem.1987,30,2109-2115；(b)Ladure,D.；Lancelot,J.-C.；Robba,M.；Chenu,E.；Mathe,G.J.Med.Chem.1989,32,456-461；(c)Pinquier1,J.L.；Sedivy,P.；Bruno,R.；Bompart,F.；Gregoire,J.；Strauch,G.；Gaiilot,J.；Clucas,A.Eur.J.Clin.Pharmacol.1991,41,141-145；(d)Fabre,J.-L.；Farge,D.；James,C.；Lavé,D.Asao,N.U.S.Patent4529728,1985；(e)Soares,M.I.L.；Brito,A.F.；Laranjo,M.；Abrantes,A.M.；Botelho,M.F.；J.A.；Beja,A.M.；Silva,M.R.；Melo,T.M.V.D.P.Eur.J.Med.Chem.2010,45,4676-4681；(f)Soares,M.I.L.；Brito,A.F.；Laranjo,M.；J.A.；Botelho,Melo,T.M.V.D.P.Eur.J.Med.Chem.2013,60,254-262]。因此，吡咯并[1,2-c]噻唑衍生物的新合成方法具有实际应用价值，受到相关领域科研工作者的高度关注。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种合成多取代吡咯并[1,2-c]噻唑衍生物的方法。本专利技术提供的制备式I所示化合物(也即多取代吡咯并[1,2-c]噻唑衍生物)的方法，包括如下步骤：在催化剂存在的条件下，将式II所示化合物(也即2-炔基吡咯类化合物)和式III所示化合物(也即异硫氰酸酯类化合物)进行环化反应，反应完毕得到所述式I所示化合物；所述式I-式III中，R1至R2均选自C1-C6的烷基、苯基和取代的苯基中的任意一种；R3为氢或甲基。上述方法中，所述C1-C6的烷基为如下基团中的任意一种：甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基；所述取代的苯基中，取代基选自卤素、乙酰基、C1-C3的烷氧基、甲酸甲酯基中的至少一种；取代位为邻位、间位或对位；所述卤素具体可为氟、氯或溴；所述C1-C3的烷氧基具体可为甲氧基、乙氧基或丙氧基。所述催化剂为强碱；所述强碱具体可为碳酸钠或碳酸钾。所述催化剂的用量为所述催化剂的用量为所述式II所示化合物的投料摩尔用量的0.5倍至2倍，优选0.5倍；所述式III所示化合物与式II所示化合物的投料摩尔比为1.0～2.0：1，优选1-1.5：1。所述环化反应步骤中，温度为90～110℃，优选90℃；时间为16-30小时，优选24小时。所述环化反应在溶剂中进行。所述溶剂可选自乙腈、N,N二甲基甲酰胺、四氢呋喃和1,4-二氧六环中的至少一种。所述环化反应步骤中，反应装置为密封的反应装置，优选玻璃封管。本专利技术提供的合成式I所示多取代吡咯并[1,2-c]噻唑衍生物的方法，为一步合成法，该方法具有以下特点：(1)催化剂(碱)廉价易得，反应操作简单，适合大规模生产；(2)催化体系对底物的普适性强，含各种官能团的底物都能高效地进行反应。附图说明图1为实施例1所得目标产物的氢谱图。图2为实施例1所得目标产物的碳谱图。图3为实施例2所得目标产物的氢谱图。图4为实施例2所得目标产物的碳谱图。图5为实施例3所得目标产物的氢谱图。图6为实施例3所得目标产物的碳谱图。图7为实施例4所得目标产物的氢谱图。图8为实施例4所得目标产物的碳谱图。图9为实施例5所得目标产物的氢谱图。图10为实施例5所得目标产物的碳谱图。图11为实施例6所得目标产物的氢谱图。图12为实施例6所得目标产物的碳谱图。图13为实施例7所得目标产物的氢谱图。图14为实施例7所得目标产物的碳谱图。图15为实施例8所得目标产物的氢谱图。图16为实施例8所得目标产物的碳谱图。图17为实施例9所得目标产物的氢谱图。图18为实施例9所得目标产物的碳谱图。图19为实施例10所得目标产物的氢谱图。图20为实施例10所得目标产物的碳谱图。图21为实施例11所得目标产物的氢谱图。图22为实施例11所得目标产物的碳谱图。具体实施方式下面结合具体实施例对本专利技术作进一步阐述，但本专利技术并不限于以下实施例。所述方法如无特别说明均为常规方法。所述原材料如无特别说明均能从公开商业途径获得。本专利技术提供了一种以廉价易得的强碱如(碳酸钾)为催化剂，高效、高化学选择性地催化取代2-炔基吡咯类化合物与异硫氰酸酯类化合物一步法合成多取代吡咯并[1,2-c]噻唑衍生物的新催化反应体系。该方法可按照如下具体步骤进行：1)将催化剂、2-炔基吡咯类化合物、异硫氰酸酯类化合物和溶剂依次加入玻璃反应管中；2)将反应管在空气气氛下密封；3)在一定温度下加热、搅拌反应；4)反应停止后，停止加热、搅拌，冷却至室温。实施例1分别称取K2CO334.5mg(0.25mmol)，2-苯基炔基吡咯83.5mg(0.5mmol)，异硫氰酸苯酯101.3mg(0.75mmol)，乙腈2mL加入到带盖25mL玻璃反应管中，然后密封反应管，置反应管于油浴中加热至90℃，搅拌、保温进行环化反应24h后冷却至室温，得到本专利技术提供的目标产物(Z)-1-((Z)-苯亚甲基)-N-苯基-1H,3H-吡咯并[1,2-c]噻唑-3-亚胺。反应结果：将分离的目标产物(Z)-1-((Z)-苯亚甲基)-N-苯基-1H,3H-吡咯并[1,2-c]噻唑-3-亚胺称重，计算得到该产物的分离产率为70％。图1和图2分别为该实施例制备所得目标产物(Z)-1-((Z)-苯亚甲基)-N-苯基-1H,3H-吡咯并[1,2-c]噻唑-3-亚胺的氢谱和碳谱，由图可知，该化合物结构正确。实施例2分别称取K2CO334.5mg(0.25mmol)，2-((4-氟苯基)乙炔基)吡咯92.5mg(0.5mmol)，异硫氰酸苯酯101.3mg(0.75mmol)，乙腈2mL加入到带盖25mL玻璃反应管中，然后密封反应管，置反应管于油浴中加热至90℃，搅拌、保温进行环化反应24h后冷却至室温，得到本专利技术提供的目标产物(Z)-1-((Z)-4-氟苯亚甲基)-N-苯基-1H,3H-吡咯并[1,2-c]噻唑-3-亚胺。反应结果：将分离的目标产物(Z)-1-((Z)-4-氟苯亚甲基)-N-苯基-1H,3H-吡咯并[1,2-c]噻唑-3-亚胺称重，计算得到该产物的分离产率为65％。图3和图4分别为该实施例制备所得目标产物(Z)-1-((Z)-4-氟苯亚甲基)-N-苯基-1H,3H-吡咯并[1,2-c]噻唑-3-亚胺的氢谱和碳谱，由图可知，该化合物结构正确。实施例3分别称取K2CO334.5mg(0.25mmol)，2-((4-本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备式I所示化合物的方法，包括如下步骤：在催化剂存在的条件下，将式II所示化合物和式III所示化合物进行环化反应，反应完毕得到所述式I所示化合物；所述式I‑式III中，R1至R2均选自C1‑C6的烷基、苯基和取代的苯基中的任意一种；R3为氢或甲基。

【技术特征摘要】
1.一种制备式I所示化合物的方法，包括如下步骤：在催化剂存在的条件下，将式II所示化合物和式III所示化合物进行环化反应，反应完毕得到所述式I所示化合物；所述式I-式III中，R1至R2均选自C1-C6的烷基、苯基和取代的苯基中的任意一种；R3为氢或甲基。2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述C1-C6的烷基为如下基团中的任意一种：甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基；所述取代的苯基中，取代基选自卤素、乙酰基、C1-C3的烷氧基和甲酸甲酯基中的至少一种。3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：所述取代的苯基中，卤素为氟、氯或溴；所述C1-C3的烷氧基为甲氧基、乙氧基或丙氧基。4.根据权利要求1-3中任一所述的方法，其特征在于：所述催化剂为强碱或碳酸钠或碳酸钾。5.根据权利要求...

【专利技术属性】
技术研发人员：华瑞茂，郭彪，
申请(专利权)人：清华大学，
类型：发明
国别省市：北京;11