本发明专利技术涉及一种由２－溴噻唑一锅法合成噻唑－２－甲酰胺的工业化制备方法。本发明专利技术以价廉易得的２－溴噻唑为原料，经插羰，氯化和氨解后得到噻唑－２－甲酰胺。其化学反应式如上。本发明专利技术解决了现有技术中环境污染，生产存在安全隐患，成本较高，收率较低等问题，中间体无需纯化，一步拿到目标产品，操作简单，可实现大规模的工业化生产。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种。
技术介绍
噻唑-2-甲酰胺是一种重要的药物中间体，但是到目前为止并没有行之有效 的制备这一产品的工业化合成方法。文献中曾报道了两种噻唑-2-甲酰胺的制备方法。方法一，噻唑-2-甲酸为原料，在ClC00Et的作用下活化羧基，进而通过氨 水制备噻唑-2-甲酰胺。(Acta Chem. Scand. ; 21; 1967; 389~396.) 文献合成路线此方法不适用于工业化生产的原因在于原料噻唑-2-甲酸价格昂贵，生产 成本高；使用了毒性较大的氯甲酸乙酯，不利于环境保护及安全生产。方法二，噻唑-2-甲酸乙酯作为中间体，和氨水反应制备噻唑-2-甲酰胺。 (Helv. Chim. Acta; 28; 1945; 924.)文献合成路线: NHHS,g 、N' t)J 、N NH2此方法不适用于工业化生产的原因在于使用了价格昂贵的『2-thio-oxalamic acid ethyl ester ( 纟 )和剧毒的氯乙醛作为原料，生产成本高，且大大增加了生安全隐患。在噻唑-2-甲酸的合成中，文献报道了两种制备方法。 方法一，以噻唑为原料，通过插羰合成噻唑-2-甲酸。 文献合成路线^〔H此方法不适用于工业化生产的原因在于使用了价格昂贵的噻唑作为原料， 生产成本高。—方法二，以2-溴噻唑为原料，通过插羰合成噻唑-2-甲酸。 文献合成路线此方法不适用于工业化生产的原因在于使用了低沸点且易燃的乙醚作为溶 剂，大大增加了工业化生产中的安全隐患；此方法收率较低，仅为57%。
技术实现思路
本专利技术需要解决的技术问题是解决了现有噻唑-2-甲酰胺制备工艺中原料 成本高，规模化生产存在安全隐患，以及收率较低的问题；提供一种成本较低， 收率较高，安全的一锅法合成噻唑-2-甲酰胺的工业化制备方法。本专利技术的技术方案本专利技术以价廉易得的2-溴噻唑为原料，通过插羰，氯化，氨解制备噻唑-2-甲酰胺。本专利技术的具体合成工艺如下〔Vb^u〔sH0 socis NH3，〔sH0、f/ uu2、n OLi n nh2在上述工艺过程中，我们首先对2-溴噻唑进行插羰得到噻唑-2-甲酸锂，即 2-溴噻唑与正丁基锂反应生成噻唑的2位锂盐，溶剂采用甲基叔丁基醚或四氢呋 喃，反应温度为-60°c~-75°c，优选反应温度为-70ac~-75°c;然后往此反应液中 鼓入干燥的二氧化碳气体，反应温度为-60°0-75°(:，优选反应温度为 -70°c~-75°c，此两步收率为70. 7%~73. 4%。然后，对所得的噻唑-2-甲酸锂进行氯化及氨解反应。釆用二氯亚砜与噻唑 -2-甲酸锂反应制备噻唑-2-甲酰氯，反应溶剂选用二氯甲烷，反应回流，温度约 为44 46°c ;然后可通过氨水或氨气进行氨解，反应温度为0°c~15°c，此两步收率为75. 3%~78. 5%。所述反应一锅进行，不对中间体进行纯化处理，直接一步拿到最终产品噻唑 -2-甲酰胺。本专利技术的有益效果本专利技术反应工艺选择合理，采用了价廉易得的2-溴噻唑作为原料，经插羰， 氯化和氨解后得到噻唑-2-甲酰胺，总体收率达到53%~58%。本专利技术反应容易控 制，制备成本较低，原料价廉易得，制备过程无明显安全隐患，采用一锅法制备， 工艺简单，避免了繁杂的纯化过程，适用于大规模的工业化生产。具体实施方式-下列实施例有助于了解本专利技术，但不局限于本
技术实现思路
。 第一步噻唑-2-甲酸锂的合成实施例l将1000mL的甲基叔丁基醚加入到3L的三口烧瓶中，搅拌，冷却至-75"C， 加入220mL正丁基锂的正己垸溶液(2.5mol/L)。滴加2-溴噻唑(82. Olg)的甲 基叔丁基醚(500mL)溶液，控制温度在-70°C~-75flC，滴加完毕后继续搅拌0.5 小时。往上述所得混合物中通入干燥的二氧化碳气体，控制温度在-70°0-75°(:，直 到反应完成。缓慢升温至25°C，浓縮至干，得到固体76g，即噻唑-2-甲酸锂， 其重量含量为65.2%，收率为73.4%。对比例l将1000mL的甲基叔丁基醚加入3L的三口烧瓶中，搅拌，冷却至-65°C，加 入220mL正丁基锂的正己垸溶液(2.5mol/L)。滴加2-溴噻唑(82.01g)的甲基 叔丁基醚(500mL)溶液，控制温度在-60°0-65flC，滴加完毕后继续搅拌0. 5小 时。往上述所得混合物中通入干燥的二氧化碳气体，控制温度在-60"O-65t，直 到反应完成。缓慢升温至25°C，浓縮至干，得到固体73g，即噻唑-2-甲酸锂， 其重量含量为65.4%，收率为70.7%。对比例2将lOOOmL的四氢呋喃加入3L的三口烧瓶中，搅拌，冷却至-75。C，加入220mL 正丁基锂的正己垸溶液(2. 5mol/L)。滴加2-溴噻唑(82. 01g)的四氢呋喃(500mL) 溶液，控制温度在-70°C~-75°C，滴加完毕后继续搅拌0.5小时。往上述所得混合物中通入干燥的二氧化碳气体，控制温度在-70t -75°C，直 到反应完成。缓慢升温至25°C，浓縮至干，得到固体83g,即噻唑-2-甲酸锂， 其重量含量为57.9%,收率为71.2%。对比例3将1000mL的四氢呋喃加入3L的三口烧瓶中，搅拌，冷却至-65。C，加入220 mL正丁基锂的正己烷溶液(2.5mol/L)。滴加2-溴噻唑(82.01g)的四氢呋喃 (500mL)溶液，控制温度在-60"O-65"C,滴加完毕后继续搅拌0. 5小时。往上述所得混合物中通入干燥的二氧化碳气体，控制温度在-60°C~-65°C，直 到反应完成。缓慢升温至25°C，浓縮至干，得到固体79g,即噻唑-2-甲酸锂， 其重量含量为60.8%,收率为71.1%。第二步噻唑-2-甲酰胺的合成实施例l在25。C下，将76g噻唑-2-甲酸锂(重量含量65.4%)加入二氯亚砜(53 g) 的二氯甲烷(300mL)溶液中，升温至回流(44 46°C) 2小时，冷却至25nC，过 滤，得噻唑-2-甲酰氯的二氯甲烷溶液。将氨水(300mL)加入到1000mL三口烧瓶中，冷却至0aC，滴加上述所得溶 液，控制温度在0°C~15°C，滴加完毕后继续搅拌1小时。分液，水相用二氯甲烷 (300mLX3)萃取三次，有机相合并，浓縮至干得产品37. 0g,即噻唑-2-甲酰胺， 收率为78. 5%。对比例l在25。C下，将79g噻唑-2-甲酸锂(重量含量64.0%)加入二氯亚砜(54g) 的二氯甲烷(300mL)溶液中，升温至回流(44 46°C) 2小时，冷却至25°C，过 滤，得噻唑-2-甲酰氯的二氯甲烷溶液。将上述所得溶液冷却至0°C，通入氨气直至反应完成，控制反应温度在0°C~15°C。往反应液中加入300mL水，搅拌，分液，水相用二氯甲垸(300mLX3) 萃取三次，有机相合并，浓縮至干得产品36. 2g，即噻唑-2-甲酰胺，收率为75. 5%。对比例2在25t下，将83g噻唑-2-甲酸锂(重量含量57.9%)加入二氯亚砜(48 g) 的二氯甲垸(300 mL)溶液中，升温至回流(44 46 *C) 2小时，冷却至25°C， 过滤，得噻唑-2-甲酰氯的二氯甲烷溶液。将氨水(300mL)加入1000mL三口烧瓶中，冷却至0°C，滴加上本文档来自技高网...
【技术保护点】
由２－溴噻唑一锅法合成噻唑－２－甲酰胺的工业化制备方法，其特征是以２－溴噻唑为原料，经过插羰得到噻唑－２－甲酸锂，氯化得到噻唑－２－甲酰氯，氨解后得到噻唑－２－甲酰胺。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：尤旭东，杨成武，何大荣，周盛峰，郭劲松，顾虹，唐苏翰，李革，
申请(专利权)人：上海药明康德新药开发有限公司，天津药明康德新药开发有限公司，
类型：发明
国别省市：31[中国|上海]
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