对映异构-孕酮及其中间体的合成制造技术

本发明专利技术涉及对映异构‑孕酮及其中间体的合成。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】相关美国申请资料于2013年12月20日提交的美国临时申请第61/919,420号，其通过引用整体并入本文。
本专利技术涉及对映异构-孕酮及其中间体的合成。
技术介绍
孕酮是参与人及其它物种的雌性月经周期、妊娠和胚胎发生的C-21类固醇激素。孕酮属于称为孕激素的一类激素，并且是主要的天然存在人孕激素。孕酮由哺乳动物的卵巢天然产生，但是也可由一些植物和酵母产生。Russell Marker在1940年为Parke-Davis制药公司开发了由从薯蓣分离的植物类固醇薯蓣皂苷配基来经济性地半合成孕酮。[Marker RE，Krueger J(1940).《固醇.CXII.皂苷配基.XLI.延龄草甙的制备及其向孕酮的转化(Sterols.CXII.Sapogenins.XLI.The Preparation of Trillin and its Conversion to Progesterone)》.J.Am.Chem.Soc.)62(12)：3349-3350]将这种合成称为Marker降解。还已经报道孕酮的以多种类固醇起始的其他半合成。对于实例，通过用氯仿中的碘三甲基硅烷处理可使可的松在C-17和C-21位同时去氧以产生11-酮基-孕酮(孕甾酮(ketogestin))，其转而可在11位被还原以产生孕酮[Numazawa M，Nagaoka M，Kunitama Y 1986年9月.《用碘三甲基硅烷区域特异性地使在类皮质激素类固醇的C-17的二羟基丙酮部分去氧(Regiospecific deoxygenation of the dihydroxyacetone moiety at C-17 of corticoid steroids with iodotrimethylsilane)》Chem.Pharm.Bull.34(9)：3722-6]。W.S.Johnson在1971年报道了孕酮的总合成[Johnson WS，Gravestock MB，McCarry BE 1971年8月.《炔键参与生物发生样烯烃环化.II.dl-孕酮的合成(Acetylenic bond participation in biogenetic-like olefinic cyclizations.II.Synthesis of dl-progesterone)》.J.Am.Chem.Soc.93(17)：4332-4]。孕酮及其类似物的用途具有很多医学应用，以解决急性情况和解决天然孕酮水平的长期下降二者。孕酮的其它用途包括预防早产，以控制无卵性出血、增加皮肤弹性和骨强度以及治疗多发性硬化。孕酮还可用于治疗创伤性脑损伤；其通过抑制炎性因子(TNF-α和IL-1β)并随后降低脑水肿来降低不良结果(Pan，D.，等(2007)，Biomed Environ Sci 20，432-438；Jiang，C.，等(2009)，Inflamm Res 58，619-624.)。经孕酮治疗的大鼠已证明在损伤之后神经病学严重程度评分(运动和认知功能的测试)得到显著改善)Roof，R.L.，等(1992)，Restor Neurol Neurosci 4，425-427)。施用孕酮或其衍生物别孕烯醇酮(ALLO)还导致在损伤之后细胞死亡因子(caspase-3)和神经胶质增生因子(GFAP)(Cutler，S.M.，等(2007)，J Neurotrauma 24，1475-1486)的存在降低(VanLandingham，J.W.，等(2007)，Neurosci Lett 425，94-98；Wright，D.W.，等.(2007)，Ann Emerg Med 49，391-402，402e391-392)。还参见，《孕酮用于治疗创伤性脑损伤(ProTECT III)(Progesterone for the Treatment of Traumatic Brain Injury(ProTECT III))》ClinicalTrials.政府标识符：NCT00822900；《静脉内孕酮在患有严重创伤性脑损伤的患者中的效力和安全性研究(SyNAPSe)(Efficacy and Safety Study of Intravenous Progesterone in Patients With Severe Traumatic Brain Injury(SyNAPSe))》，ClinicalTrials.政府标识符：NCT01143064；《钝性创伤性脑损伤的孕酮治疗(Progesterone Treatment of Blunt Traumatic Brain Injury)》，ClinicalTrials.政府标识符：NCT00048646；以及《在创伤性脑损伤患者中研究损伤严重程度和结果的血液测试(BioProTECT)(Blood Tests to Study Injury Severity and Outcome in Traumatic Brain Injury Patients(BioProTECT))》，ClinicalTrials.政府标识符：NCT01730443。还参见，《ProTECTTMIII，孕酮用于治疗创伤性脑损伤(ProTECTTMIII，Progesterone for the Treatment of Traumatic Brain Injury)》；《孕酮用于在III期临床试验中测试的创伤性脑损伤(Progesterone for Traumatic Brain Injury Tested in Phase III Clinical Trial)》；BHR医药研究性创伤性脑损伤治疗荣获欧洲医药管理局孤儿药品指定(BHR Pharma Investigational Traumatic Brain Injury Treatment Receives European Medicines Agency Orphan Medicinal Product Designation)》；以及在http：//www.prnewswire.com/news-releases/bhr-pharma-synapse-triaI-dsmb-data-analyses-det ermine-no-safety-issues-study-should-continue-to-conclusion-187277871.html的BHR医药试验DSMB数据分析确定无安全性问题；研究应延伸至结束(BHR Pharma Trial DSMB Data Analyses Determine No Safety Issues；Study Should Continue to Conclusion)。孕酮以称为对映异构-孕酮的非天然存在对映异构体形式存在。对映异构-孕酮已显示与天然孕酮在降低细胞死亡、脑肿胀和炎症方面具有同等效力，同时所述对映异构体的抗氧化剂活性是外消旋体的三倍。类似地，已发现对映异构-孕酮具有更少的性副作用，例如抑制精子形成；抑制睾酮向二氢睾酮转化；减小睾丸、附睾和睾丸间质细胞的尺寸；以及无如用天然孕酮可本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种用于制备对映异构‑孕酮的方法，其包括使下式的化合物反应：以产生下式的化合物的步骤：

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2013.12.20 US 61/919,4201.一种用于制备对映异构-孕酮的方法，其包括使下式的化合物反应：以产生下式的化合物的步骤：2.一种用于制备对映异构-孕酮的方法，其包括使下式的化合物反应：以产生下式的化合物的步骤：3.根据权利要求2所述的用于制备对映异构-孕酮的方法，所述方法还包括对下式的化合物进行Baylis-Hillman反应：以产生下式的化合物的步骤：4.一种用于制备对映异构-孕酮的方法，其包括使下式的化合物：与下式的化合物反应：以产生下式的化合物的步骤：5.根据权利要求4所述的用于制备对映异构-孕酮的方法，其中所述式的所述化合物通过使下式的化合物：其中R是任何离去基团，与下式的化合物反应来制备：6.根据权利要求5所述的用于制备对映异构-孕酮的方法，其中R是-OTs、-OMs、-OTf、-Cl、-Br或-I。7.一种用于制备对映异构-孕酮的方法，其包括使下式的化合物反应：以产生下式的化合物的步骤：8.根据权利要求7所述的用于制备对映异构-孕酮的方法，其中所述反应步骤包括还原性硅烷化，之后是去硅烷化和甲基化。9.一种用于制备对映异构-孕酮的方法，其包括使下式的化合物反应：以产生下式的化合物的步骤：10.一种用于制备对映异构-孕酮的方法，其包括使下式的化合物反应：以产生下式的化合物的步骤：11.一种用于制备对映异构-孕酮的方法，其包括使下式的化合物反应：以产生下式的化合物的步骤：12.一种用于制备对映异构-孕酮的方法，其包括使下式的化合物反应：以产生下式的化合物...

【专利技术属性】
技术研发人员：D·E·利维，F·张，X·展，
申请(专利权)人：普瑞维卡斯有限公司，
类型：发明
国别省市：美国;US