ALK激酶抑制剂制造技术

本发明专利技术提供ALK激酶抑制剂，其药物组合物和它们的药物用途。特别提供了式(I)的化合物，其中式(I)的每个取代基如说明书描述。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】【专利说明】ALK激酶抑制剂 本专利技术涉及蛋白激酶抑制剂，特别是新型嘧啶衍生物及其药物组合物，以及作为 药物的应用。 间变性淋巴瘤激酶（AnaplasticLymphomaKinase，ALK)是酪氨酸激酶的胰岛素 受体超家族的成员，已发现其在血液和非血液肿瘤发生中起作用。在神经母细胞瘤和胶质 母细胞瘤中已发现全长ALK受体蛋白的异常表达，在间变性大细胞淋巴瘤中发现ALK融合 蛋白。ALK融合蛋白的研宄为ALK阳性恶性肿瘤患者的治疗提供了一种可能的新治疗方法 (Pulford等，Cell.Mol.LifeSci.，61:2939-2953 (2004))。 由于ALK与疾病的相关性，对用于治疗对抑制ALK激酶有响应的疾病的ALK抑制 剂的需求将越来越迫切，该等抑制剂在疗效、稳定性、选择性、安全性、药效学特征或药代动 力学特征至少一方面具有优势。在此，本专利技术提供一类新型ALK抑制剂。 本专利技术提供新型嘧啶衍生物及其药物组合物，以及作为药物的应用。 在一个方面，本专利技术提供至少一个式（I)所示的化合物【主权项】1.至少一个式（I)所示的化合物和/或其至少一个药学上可接受的盐，其中： 每个R1独立选自： 卤素， 羟基， Cho烷基， 〇3-1。环烷基， 〇3-ι。环烷基_烷基， 杂环基， 杂环基烷基， 芳基， 芳烷基， 杂芳基，和 杂芳基烷基， 其中每个烷基，环烷基和杂环基是未被取代的或被至少一个独立选自R6a的取代基取 代，其中每个芳基和杂芳基是未被取代的或被至少一个独立选自1^的取代基取代； 每个R2独立选自： 氢， 卤素， 羟基， Cho烷基， C2-1(l烯基， (^。炔基， 〇3-1。环烷基， 〇3-ι。环烷基烷基， 杂环基， 杂环基烷基， 杂环基羰基， 芳基， 杂芳基， 芳烷基，和 杂芳基烷基， 其中每个烷基，烯基，炔基，环烷基和杂环基是未被取代的或被至少一个独立选自R6a的取代基取代，每个芳基和杂芳基是未被取代的或被至少一个独立选自1^的取代基取代； 每个R3选自： 氢， 卤素， -CN， -NR7R8, Cho烷基； 其中烷基是未被取代的或被至少一个独立选自1^的取代基取代； 每个R4选自： 氢， 卤素， -CN， Cho烷基， C2-1(l烯基， C2_i。炔基，和 C3-Kl环烷基； 其中每个Cpltl烷基，C 2_1(|條基，C 2_1(|炔基，和C 3_1(|环烷基是未被取代的或被至少一个独 立选自1^的取代基取代； 或R3和R4-起连同与它们相连的碳原子形成一个含0、1、2或3个独立选自氧、硫和氮 的杂原子的5-6元环，并任选由1-2个R6b取代基取代； 每个R5独立选自： Cho烷基， C2-1(l烯基， (^。炔基， 〇3-1。环烷基， -OR8， -NR7S(O)rR8, -NO2， 卤素， -S (O)rR7, -SR8， -S (O)2OR7, -OS (O)2R8, -S(O)rNR7R8, -NR7R8， -O(CR9Rici)tNR7R8, -c(O) R7， -CO2R8， -CO2(CR9R10)tCONR7R 8, -OC(O) R7， -CN， -C (0) NR7R8, -NR7C (O)R8, -OC (0) NR7R8, -NR7C (0) OR8, -NR7C (O) NR7R8, -CR7 (N-OR8)， -CHF2, -CF3, -OCHF2，和 -OCF3; 其中每个Chq烷基，C 2_1(l烯基，C 2_1(l炔基，和C 3_1(|环烷基是未被取代的或被至少一个 独立选自1^的取代基取代； 每个独立选自： Cho烷基， C2-1(l烯基， (^。炔基， 〇3-1。环烷基， -OR8， -NR7S(O)rR8, -NO2， 卤素， -S (O)rR7, -SR8， -S (O)2OR7, -OS (O)2R8, -S(O)rNR7R8, -NR7R8， -(CR9R10)tOR8, -(CR9Rici)tNR7R8, -(CR9R10)tSR8, -(CR9R10)tS(O) rR8, -(CR9R10)tCO2R8, -(CR9R10)tCONR7R8, -(CR9Rici)tNR7CO2R 8, -(CR9R10)tOCONR7R8, -(CR9R10)tNR7CONR7R 8, -(CR9Rici)tNR7SO2NR 7R8, -O(CR9Rici)tNR7R8, -C(O) R7, -C(O) (CR9R10)tOR8, -C(O) (CR9R10)tNR7R8, -C(O) (CR9R10)tSR8, -C(O) (CR9R10)tS(O)rR8, -CO2R8， -CO2(CR9R10)tCONR7R 8, -OC(O) R7， -CN， -C (0) NR7R8, -NR7C (O)R8, -OC (0) NR7R8, -NR7C (0) OR8, -NR7C (O) NR7R8, -CR7 (N-OR8)， -CHF2, -CF3, -OCHF2，和 -OCF3， 每个R6b独立地选自： R6% 芳基， 芳基-CV4烷基， 杂芳基，和 杂芳基-CV4烷基； 每个R7和R8独立地选自： 氢， Cho烷基， C2-1(l烯基， (^。炔基， 〇3-1。环烷基， 环烷基-(Vltl烷基， 杂环基， 杂环基CVltl烷基， 芳基， 杂芳基， 芳基-CVltl烷基，和 杂芳基-CVltl烷基， 其中每个烷基，烯基，炔基，环烷基和杂环基是未被取代的或被至少一个独立选自R6a的取代基取代，每个芳基和杂芳基是未被取代的或被至少一个独立选自1^的取代基取代； 或 R7和R 8-起连同与它们相连的单个或多个原子共同构成一个含有0、1或2个额外的 独立选自氧，硫和NR11的杂原子的四元到七元杂环， 每个R7和R8可以是未被取代的或其中碳或氮原子被至少一个独立选自R12的取代基取 代； 每个R9和R 1(1独立选自 氢， Cho烷基， C2-1(l烯基， (^。炔基， 〇3-1。环烷基， 环烷基-CVltl烷基， 杂环基， 杂环基-CVltl烷基， 芳基， 杂芳基， 芳基-(Vici烷基，和 杂芳基-CVltl烷基；或 R9和R1I起连同与它们相连的碳原子共同构成含有0、1或2个独立选自氧，硫和氮的 杂原子的三元到七元环； 每个R11独立选自： 氢， Cho烷基， 〇3-1。环烷基， 〇3-1。环烷基n烷基， 杂环基， 杂环基-CV4烷基， 芳基， 芳基-(V4烷基， 杂芳基， 杂芳基-(V4烷基， -S (O)rR7, -C(O) R7, -CO2R7， -CO2 (CR9R10)tCONR7R8,和 -C (0) NR7R8; 每个R12独立地选自： 卤素， Cho烷基， 〇3-1。环烷基， 〇3-ι。环烷基本文档来自技高网...

【技术保护点】
至少一个式(I)所示的化合物和/或其至少一个药学上可接受的盐，其中：每个R1独立选自：卤素，羟基，C1‑10烷基，C3‑10环烷基，C3‑10环烷基‑烷基，杂环基，杂环基烷基，芳基，芳烷基，杂芳基，和杂芳基烷基，其中每个烷基，环烷基和杂环基是未被取代的或被至少一个独立选自R6a的取代基取代，其中每个芳基和杂芳基是未被取代的或被至少一个独立选自R6b的取代基取代；每个R2独立选自：氢，卤素，羟基，C1‑10烷基，C2‑10烯基，C2‑10炔基，C3‑10环烷基，C3‑10环烷基烷基，杂环基，杂环基烷基，杂环基羰基，芳基，杂芳基，芳烷基，和杂芳基烷基，其中每个烷基，烯基，炔基，环烷基和杂环基是未被取代的或被至少一个独立选自R6a的取代基取代，每个芳基和杂芳基是未被取代的或被至少一个独立选自R6b的取代基取代；每个R3选自:氢,卤素,‑CN，‑NR7R8，和C1‑10烷基；其中烷基是未被取代的或被至少一个独立选自R6a的取代基取代；每个R4选自:氢，卤素，‑CN，C1‑10烷基，C2‑10烯基，C2‑10炔基，和C3‑10环烷基；其中每个C1‑10烷基，C2‑10烯基，C2‑10炔基，和C3‑10环烷基是未被取代的或被至少一个独立选自R6a的取代基取代；或R3和R4一起连同与它们相连的碳原子形成一个含0、1、2或3个独立选自氧、硫和氮的杂原子的5‑6元环，并任选由1‑2个R6b取代基取代；每个R5独立选自：C1‑10烷基，C2‑10烯基，C2‑10炔基，C3‑10环烷基，‑OR8，‑NR7S(O)rR8，‑NO2，卤素，‑S(O)rR7，‑SR8，‑S(O)2OR7，‑OS(O)2R8，‑S(O)rNR7R8，‑NR7R8，‑O(CR9R10)tNR7R8，‑C(O)R7，‑CO2R8，‑CO2(CR9R10)tCONR7R8，‑OC(O)R7，‑CN，‑C(O)NR7R8，‑NR7C(O)R8，‑OC(O)NR7R8，‑NR7C(O)OR8，‑NR7C(O)NR7R8，‑CR7(N‑OR8)，‑CHF2，‑CF3，‑OCHF2，和‑OCF3；其中每个C1‑10烷基,C2‑10烯基,C2‑10炔基,和C3‑10环烷基是未被取代的或被至少一个独立选自R6a的取代基取代；每个R6a独立选自：C1‑10烷基，C2‑10烯基，C2‑10炔基，C3‑10环烷基，‑OR8，‑NR7S(O)rR8，‑NO2，卤素，‑S(O)rR7，‑SR8，‑S(O)2OR7，‑OS(O)2R8，‑S(O)rNR7R8，‑NR7R8，‑(CR9R10)tOR8，‑(CR9R10)tNR7R8，‑(CR9R10)tSR8，‑(CR9R10)tS(O)rR8，‑(CR9R10)tCO2R8，‑(CR9R10)tCONR7R8，‑(CR9R10)tNR7CO2R8，‑(CR9R10)tOCONR7R8，‑(CR9R10)tNR7CONR7R8，‑(CR9R10)tNR7SO2NR7R8，‑O(CR9R10)tNR7R8，‑C(O)R7，‑C(O)(CR9R10)tOR8，‑C(O)(CR9R10)tNR7R8，‑C(O)(CR9R10)tSR8，‑C(O)(CR9R10)tS(O)rR8，‑CO2R8，‑CO2(CR9R10)tCONR7R8，‑OC(O)R7，‑CN，‑C(O)NR7R8，‑NR7C(O)R8，‑OC(O)NR7R8，‑NR7C(O)OR8，‑NR7C(O)NR7R8，‑CR7(N‑OR8)，‑CHF2，‑CF3，‑OCHF2，和‑OCF3，每个R6b独立地选自：R6a，芳基,芳基‑C1‑4烷基,杂芳基,和杂芳基‑C1‑4烷基；每个R7和R8独立地选自：氢，C1‑10烷基，C2‑10烯基，C2‑10炔基，C3‑10环烷基，环烷基‑C1‑10烷基,杂环基,杂环基C1‑10烷基,芳基,杂芳基,芳基‑C1‑10烷基,和杂芳基‑C1‑10烷基,其中每个烷基，烯基，炔基，环烷基和杂环基是未被取代的或被至少一个独立选自R6a的取代基取代，每个芳基和杂芳基是未被取代的或被至少一个独立选自R6b的取代基取代；或R7和R8一起连同与它们相连的单个或多个原子共同构成一个含有0、1或2个额外的独立选自氧，硫和NR11的杂原子的四元到七元杂环，每个R7和R8可以是未被取代的或其中碳或氮原子被至少一个独立选自R12的取代基取代；每个R9和R10独立选自氢，C1‑10烷基，C2‑10烯基，C2‑10炔基，C3‑10环烷基，环烷基‑C1‑10烷基，杂环基，杂环基‑C1‑10烷基，芳基，杂芳基，芳基‑C1‑10烷基，和杂芳基‑C1‑10烷基；或R9和R10一起连同与它们相连的碳原子共同构成含有0、1或2个独立选自氧，硫和氮的杂原子的三元到七元环；每个R11独立选自：氢，C1‑10烷...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：王为波，耿美玉，丁健，赵兴东，艾菁，田强，彭霞，张卫鹏，刘洪彬，谭浩瀚，陈岭，
申请(专利权)人：上海复尚慧创医药研究有限公司，中国科学院上海药物研究所，
类型：发明
国别省市：上海;31