吡啶类化合物及其用途制造技术

本发明专利技术涉及通式Ⅰ所示的吡啶类衍生物及它们药学上可接受的盐、水合物或前药，其中取代基K、Q、Ar、Y具有在说明书中给出的含义。本发明专利技术还涉及通式Ⅰ的化合物具有抑制C-Raf和VEGFR-2激酶的作用，并且还涉及该类化合物及其药学上可接受的盐、水合物或前药在制备治疗由于C-Raf和VEGFR-2激酶异常高表达所引起疾病的药物中的用途，特别是在制备治疗和/或预防癌症的药物中的用途。

【技术实现步骤摘要】
吡啶类化合物及其用途
本专利技术涉及新的吡啶类化合物及其药学上可接受的盐、水合物或其前药，它们的制备方法以及含有所述化合物的药物组合物。本专利技术还涉及该类化合物及其药学上可接受的盐、水合物或其前药在制备治疗由于C-Raf和VEGFR-2激酶异常高表达所引起疾病的药物中的用途，特别是在制备治疗和/或预防癌症的药物中的用途。
技术介绍
恶性肿瘤是一种严重危害人类生命健康的疾病，随着环境污染等外界因素的变化，全球癌症发病人数正在逐年上升。正因为如此，对肿瘤发生机制及其治疗方法的研究也越来越广泛深入。近年来，随着肿瘤生物学及相关学科的飞速发展，恶性肿瘤细胞内的信号转导、细胞凋亡的诱导等一些细胞癌变的基本过程正逐渐被阐明，由此抗肿瘤药物研发理念发生了重大转变，研发焦点正在从传统细胞毒类药物转移到针对肿瘤细胞内信号转导通路的新型抗肿瘤药物，使肿瘤药物治疗的切入点由细胞水平过度到分子水平。新型抗肿瘤药物针对正常细胞和肿瘤细胞之间的差异，选择性作用于肿瘤细胞分化增殖相关的特定激酶，具有高效、低毒、特异性强等优点。因此，靶向性抗肿瘤药物的研究已成为当今抗肿瘤药物研究开发的重要方向。目前，发现的分子靶向型抗肿瘤药物中蛋白激酶抑制剂是已知研究最多的一类。蛋白激酶由于突变或重排，可引起信号转导过程障碍或出现异常，导致细胞生长、分化、代谢和生物学行为异常，因而可诱发多种肿瘤。Ras/Raf/MEK/ERK这一转导通路广泛存在于真核生物中。Raf作为该通路中的一个关键激酶,可通过一系列磷酸化作用将信号级联放大，从而调节细胞活动。一旦该通路发生过度表达,细胞增殖的加速与细胞生存期的延长可导致肿瘤的形成。Raf激酶分为三个亚型，A-Raf、B-Raf和C-Raf。其中,C-Raf在大多数人体组织中表达,且不通过Ras/Raf/MEK/ERK通路即可调节细胞活动的功能，研究显示其在多种富血管的实体肿瘤中异常激活，如肾癌、肝癌以及非小细胞肺癌等，通过降低该激酶的活性可以抑制肿瘤细胞的生成。VEGFR（Vascularendothelialgrowthfactorreceptor）是受体酪氨酸家族中的一员，对新生血管的生成起到了关键的作用。人体的多种生理和病理过程都涉及了新生血管生成包括胚胎发育、月经周期、伤口愈合、肿瘤、风湿性关节炎和糖尿病视网膜病变等。该受体主要分为三个亚型，VEGFR-1、VEGFR-2及VEGFR-3。其中，VEGFR-2是最主要的功能受体。VEGFR-2又名激酶插入区受体(kinasedomainreceptor,KDR),其编码基因位于4q12,编码了1356个氨基酸，是一分子量为230kD的跨膜糖蛋白。VEGFR-2在与受体结合后,其胞内段的酪氨酸位点发生了自磷酸化,磷酸化的酪氨酸残基将信号级联放大，从而调节细胞的代谢活动。研究表明，VEGFR在胃癌、结肠、直肠、卵巢、乳腺癌等多数肿瘤组织中的表达明显增高,这也使其成为抗癌药物开发的重要靶标之一。近年来对于靶向抑制剂的研究取得了很大的进展。Sorafenib，作为第一个被FDA批准的多靶点激酶抑制剂，通过抑制Raf、VEGFR以及PDGFR激酶的活性对肿瘤产生良好的抑制作用，目前已被批准用于转移性肾癌与肝癌的治疗。Cabozantinib对c-Met、VEGFR-2等激酶均表现出显著的抑制活性，已被FDA批准用于甲状腺癌的治疗。另外，还有许多小分子抑制剂正处于临床研究阶段，如foretinib、BMS-777607等。处于活性测试或临床研究阶段的靶向抑制剂具有多种结构类型，其中含有吡啶结构的化合物在对多种人肿瘤细胞株的活性测试中，表现出了良好的抑制增殖作用，同时对C-Raf和VEGFR-2激酶均具有较高的抑制活性。本专利技术人在参考文献的基础上，设计并合成了一系列新的吡啶类衍生物。经过体外活性筛选，表明该类化合物具有良好的抗肿瘤活性及对C-Raf和VEGFR-2激酶的双重抑制活性。
技术实现思路
：本专利技术涉及通式Ⅰ的化合物及其药学上可接受的盐、水合物或前药，其中，Y为H、卤素；K为O、S；Ar为(C6-C10)芳基、5-10元杂芳基，其中，所述杂芳基含有1-3个选自N、O或S的杂原子，并且Ar任选1-3个相同或不同的R1取代；每个Q分别独立地选自C、C-Z、N-Z、N、O和S，条件为N原子0-4个，O和S原子0-1个，且N、O和S原子个数不同时为0；R1为H、羟基、卤素、硝基、氨基、氰基、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷氧基、任选被羟基、氨基或卤代的(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基、被1-2个(C1-C6)烷基取代的氨基、C1-C6烷基酰胺基、游离的、成盐的、酯化的和酰胺化的羧基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基、(C1-C6)烷基酰基、氨基甲酰基、被1-2个(C1-C6)烷基取代的氨基甲酰基、(C1-C3)亚烷基二氧基、烯丙基；Z独立地选自H、(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、R2、R3相同或不同，分别独立地选自H、(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基；或R2和R3与和它们所连接的氮原子形成5-10元杂环基或5-10元杂芳基，所述杂环基和杂芳基除了与R2和R3连接的氮原子外，任选含有1-4个选自N、O和S的杂原子，除了R2和R3所连接的氮原子外，所述杂环基任选包括1-2个碳碳双键或叁键，所述杂环基和杂芳基任选被1-3个相同或不同的R4取代；R4为(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基；n为0-6之间的整数；代表取代基连接处。本专利技术优选涉及通式Ⅰ的化合物及其药学上可接受的盐、水合物或前药，其中，Y为卤素；R1为H、羟基、卤素、硝基、氨基、氰基、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷氧基、任选被羟基、氨基或卤代的(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基、被1-2个(C1-C6)烷基取代的氨基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基、(C1-C6)烷基酰基、氨基甲酰基、(C1-C3)亚烷基二氧基、烯丙基。本专利技术特别优选涉及通式Ⅰ的化合物及其药学上可接受的盐、水合物或前药，其中，Y为卤素；选自：Ar为苯基、萘基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、吲哚基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、嘧啶基，并且Ar任选1-3个相同或不同的R1取代；R1为H、羟基、卤素、硝基、氨基、氰基、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷氧基、任选被羟基、氨基或卤代的(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基、被1-2个(C1-C6)烷基取代的氨基、(C1-C6)烷基磺酰基、烯丙基。本专利技术还特别优选涉及通式Ⅰ的化合物及其药学上可接受的盐、水合物或前药，其中，Y为F，并且取代位置在O的邻位；K为O；选自：Ar为苯基、萘基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、吲哚基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、嘧啶基，并且Ar任选1-3个相同或不同的R1取代；R1为H、羟基、卤素、硝基、氨基、氰基、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷氧基、任选被羟基、氨基或卤代的(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基、被1-2本文档来自技高网...

【技术保护点】
通式Ⅰ的化合物及其药学上可接受的盐、水合物或前药，其中，Y为H、卤素；K为O、S；Ar为(C6‑C10)芳基、5‑10元杂芳基，其中，所述杂芳基含有1‑3个选自N、O或S的杂原子，并且Ar任选1‑3个相同或不同的R1取代；每个Q分别独立地选自C、C‑Z、N‑Z、N、O和S，条件为N原子0‑4个，O和S原子0‑1个，且N、O和S原子个数不同时为0；R1为H、羟基、卤素、硝基、氨基、氰基、(C1‑C6)烷基、(C2‑C6)烯基、(C2‑C6)炔基、(C1‑C6)烷氧基、任选被羟基、氨基或卤代的(C1‑C6)烷基或(C1‑C6)烷氧基、被1‑2个(C1‑C6)烷基取代的氨基、C1‑C6烷基酰胺基、游离的、成盐的、酯化的和酰胺化的羧基、(C1‑C6)烷基亚磺酰基、(C1‑C6)烷基磺酰基、(C1‑C6)烷基酰基、氨基甲酰基、被1‑2个(C1‑C6)烷基取代的氨基甲酰基、(C1‑C3)亚烷基二氧基、烯丙基；Z独立地选自H、(C1‑C6)烷基、(C3‑C8)环烷基、、；R2、R3相同或不同，分别独立地选自H、(C1‑C6)烷基、(C3‑C8)环烷基；或R2和R3与和它们所连接的氮原子形成5‑10元杂环基或5‑10元杂芳基，所述杂环基和杂芳基除了与R2和R3连接的氮原子外，任选含有1‑4个选自N、O和S的杂原子，除了R2和R3所连接的氮原子外，所述杂环基任选包括1‑2个碳碳双键或叁键，所述杂环基和杂芳基任选被1‑3个相同或不同的R4取代；R4为(C1‑C6)烷基、(C3‑C7)环烷基；n为0‑6之间的整数。...

【技术特征摘要】
2013.06.04 CN 201310222344.21.通式Ⅰ的化合物及其药学上可接受的盐，其中，Y为卤素；K为O；Ar为苯基或萘基，且Ar任选1-3个相同或不同的R1取代；每个Q分别独立地选自C、C-Z、N-Z、N、O和S，条件为N原子0-4个，O和S原子0-1个，且N、O和S原子个数不同时为0；R1为H、羟基、卤素、硝基、氨基、氰基、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷氧基、C1-C6烷基酰胺基、游离的、成盐的、酯化的和酰胺化的羧基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基、(C1-C6)烷基酰基、氨基甲酰基、(C1-C3)亚烷基二氧基；Z独立地选自H、(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、R2、R3相同或不同，分别独立地选自H、(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基；或R2和R3与和它们所连接的氮原子形成5-10元杂环基或5-10元杂芳基，所述杂环基和杂芳基除了与R2和R3连接的氮原子外，任选含有1-4个选自N、O和S的杂原子，除了R2和R3所连接的氮原子外，所述杂环基任选包括1-2个碳碳双键或叁键，所述杂环基和杂芳基任选被1-3个相同或不同的R4取代；R4为(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基；n为0-6之间的整数；代表取代基连接处。2.权利要求1的通式Ⅰ的化合物及其药学上可接受的盐，其中，R1为H、羟基、卤素、硝基、氨基、氰基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基、(C1-C6)烷基酰基、氨基甲酰基、(C1-C3)亚烷基二氧基、烯丙基。3.权利要求2的通式Ⅰ的化合物及其药学上可接受的盐，其中，选自：Ar为苯基、萘基，并且Ar任选1-3个相同或不同的R1取代；R1为H、羟基、卤素、硝基、氨基、氰基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷基磺酰基、烯丙基。4.权利要求3的通式Ⅰ的化合物及其药学上可接受的盐，其中，Y为F，并且取代位置在O的邻位。5.权利要求4的通式I的化合物及其药学上可接受的盐，其中，每个Z独立地选自H、(C1-C6)烷基、R2、R3相同或不同，分别独立地选自H、(C1-C3)烷基；或R2和R3与和它们所连接的氮原子一起形成1-哌啶基、4-吗啉基、4-甲基-1-哌嗪基、4-甲基-1-哌啶基、1-吡咯烷基；n为1、2或3。6.权利要求5的通式I的化合物及其药学上可接受的盐，其中，每个Z独立地选自H、(C1-C3)烷基、Ar为苯基，并且Ar任选1-3个相同或不同的R1取代；R1为卤素、羟基、硝基、氰基、烯丙基、甲磺酰基。7.权利要求6的通式I的化合物及其药学上可接受的盐，其中，8.如下的化合物及其药学上可接受的盐：(E)-N1-[4-[2-(4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-苯甲醛缩氨基脲；(E)-N1-[4-[2-(4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(2-氯苯甲醛)缩氨基脲；(E)-N1-[4-[2-(4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(2,4-二氯苯甲醛)缩氨基脲；(E)-N1-[4-[2-[4-[2-(二甲基氨基)乙基]-4H-1,2,4-三唑-3-基]吡啶-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(2,3-二氯苯甲醛)缩氨基脲；(E)-N1-[4-[2-[4-[2-(二甲基氨基)乙基]-4H-1,2,4-三唑-3-基]吡啶-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(2,4-二氯苯甲醛)缩氨基脲；(E)-N1-[4-[2-[4-[2-(二甲基氨基)乙基]-4H-1,2,4-三唑-3-基]吡啶-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(3-氟-4-羟基苯甲醛)缩氨基脲；(E)-N1-[4-[2-[4-[2-(二甲基氨基)乙基]-4H-1,2,4-三唑-3-基]吡啶-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(2,4-二甲氧基苯甲醛)缩氨基脲；(E)-N1-[4-[2-[4-[2-(二甲基氨基)乙基]-4H-1,2,4-三唑-3-基]吡啶-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(3-羟基-4-甲氧基苯甲醛)缩氨基脲；(E)-N1-[4-[2-[4-[2-(二甲基氨基)乙基]-4H-1,2,4-三唑-3-基]吡啶-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(2,3,4-三羟基苯甲醛)缩氨基脲；(E)-N1-[4-[2-[4-[2-(二甲基氨基)乙基]-4H-1,2,4-三唑-3-基]吡啶-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(3,4-二羟基苯甲醛)缩氨基脲；(E)-N1-[4-[2-[4-[2-(二甲基氨基)乙基]-4H-1,2,4-三唑-3-基]吡啶-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(4-羟基苯甲醛)缩氨基脲；(E)-N1-[4-[2-[4-[2-(二甲基氨基)乙基]-4H-1,2,4-三唑-3-基]吡啶-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(3,5-二甲基-4-羟基苯甲醛)缩氨基脲；(E)-N1-[4-[2-[4-[2-(二甲基氨基)乙基]-4H-1,2,4-三唑-3-基]吡啶-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(3,4,5-三甲氧基苯甲醛)缩氨基脲；(E)-N1-[4-[2-[4-[2-(二甲基氨基)乙基]-4H-1,2,4-三唑-3-基]吡啶-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(4-羟基-3-甲氧基苯甲醛)缩氨基脲；(E)-N1-[4-[2-[4-[2-(二甲基氨基)乙基]-4H-1,2,4-三唑-3-基]吡啶-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(3,5-二溴-4-羟基苯甲醛)缩氨基脲；(E)-N1-[4-[2-[4-[2-(二甲基氨基)乙基]-4H-1,2,4-三唑-3-基]吡啶-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(3-溴-4-羟基苯甲醛)缩氨基脲；(E)-N1-[4-[2-[4-[2-(二甲基氨基)乙基]-4H-1,2,4-三唑-3-基]吡啶-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(2,3,4-三甲氧基苯甲醛)缩氨基脲；(E)-N1-[4-[2-[4-[2-(二甲基氨基)乙基]-4H-1,2,4-三唑-3-基]吡啶-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(3-羟基苯甲醛)缩氨基脲；(E)-N1-[4-[2-[4-[2-(二甲基氨基)乙基]-4H-1,2,4-三唑-3-基]吡啶-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-[苯并[d][1,3]二恶茂苯甲醛]缩氨基脲；(E)-N1-[4-[2-[4-[2-(二甲基氨基)乙基]-4H-1,2,4-三唑-3-基]吡啶-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(3,5-二叔丁基-2-羟基苯甲醛)缩氨基脲；(E)-N1-[4-[2-[4-[2-(二甲基氨基)乙基]-4H-1,2,4-三唑-3-基]吡啶-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(2-硝基苯甲醛)缩氨基脲；(E)-N1-[4-[2-[4-[2-(二甲基氨基)乙基]-4H-1,2,4-三唑-3-基]吡啶-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(3-溴苯甲醛)缩氨基脲；(E)-N1-[4-[2-[4-[2-(二甲基氨基)乙基]-4H-1,2,4-三唑-3-基]吡啶-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(4-氯苯甲醛)缩氨基脲；(E)-N1-[4-[2-[4-[2-(二甲基氨基)乙基]-4H-1,2,4-三唑-3-基]吡啶-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(2,6-二氯苯甲醛)缩氨基脲；(E)-N1-[4-[2-[4-[2-(二甲基氨基)乙基]-4H-1,2,4-三唑-3-基]吡啶-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(2-氯-4-氟苯甲醛)缩氨基脲；(E)-N1-[4-[2-[4-[2-(二甲基氨基)乙基]-4H-1,2,4-三唑-3-基]吡啶-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(2-羟基-1-萘甲醛)缩氨基脲；(E)-N1-[4-[2-[4-[2-(二甲基氨基)乙基]-4H-1,2,4-三唑-3-基]吡啶-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-苯甲醛缩氨基脲；(E)-N1-[4-[2-[4-[3-(二甲基氨基)丙基]-4H-1,2,4-三唑-3-基]吡啶-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(2,3-二氯苯甲醛)缩氨基脲；(E)-N1-[4-[2-[4-(3-吗啉基丙基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]吡啶-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(2,3-二氯苯甲醛)缩氨基脲；(E)-N1-[4-[2-[4-(3-吗啉基丙基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]吡啶-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(2,4-二氯苯甲醛)缩氨基脲；(E)-N1-[4-[2-[4-[3-(二乙基氨基)丙基]-4H-1,2,4-三唑-3-基]吡啶-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(2,4-二氯苯甲醛)缩氨基脲；(E)-N1-[4-[2-[4-[2-(二甲基氨基)乙基]-4H-1,2,4-三唑-3-基]吡啶-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(2,3-二氯苯甲醛)缩氨基硫脲；(E)-N1-[4-[2-[4-[2-(二甲基氨基)乙基]-4H-1,2,4-三唑-3-基]吡啶-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(2,4-二氯苯甲醛)缩氨基硫脲；(E)-N1-[4-[2-(1H-四唑-1-基)吡啶-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(2,3-二氯苯甲醛)缩氨基脲；(E)-N1-[4-[2-(1H-四唑-1-基)吡啶-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(2,4-二氯苯甲醛)缩氨基脲；(E)-N1-[4-[2-(1H-四唑-1-基)吡啶-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(4-羟基苯甲醛)缩氨基脲；(E)-N1-[4-[2-(1H-四唑-1-基)吡啶-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(3-氟-4-羟基苯甲醛)缩氨基脲；(E)-N1-[4-[2-(1H-四唑-1-基)吡啶-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(2,5-二甲氧基苯甲醛)缩氨基脲；(E)-N1-[4-[2-(1H-四唑-1-基)吡啶-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(3-羟基-4-甲氧基苯甲醛)缩氨基脲；(E)-N1-[4-[2-(1H-四唑-1-基)吡啶-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(2,3,4-三羟基苯甲醛)缩氨基脲；(E)-N1-[4-[2-(1H-四唑-1-基)吡啶-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(3,4-二羟基苯甲醛)缩氨基脲；(E)-N1-[4-[2-(1H-四唑-1-基)吡啶-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(2,4-二甲氧基苯甲醛)缩氨基脲；(E)-N1-[4-[2-(1H-四唑-1-基)吡啶-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(3,5-二甲基-4-羟基苯甲醛)缩氨基脲；(E)-N1-[4-[2-(1H-四唑-1-基)吡啶-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(3,4,5-三甲氧基苯甲醛)缩氨基脲；(E)-N1-[4-[2-(1H-四唑-1-基)吡啶-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(4-羟基-3-甲氧基苯甲醛)缩氨基脲；(E)-N1-[4-[2-(1H-四唑-1-基)吡啶-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(4-羟基-3,5-二甲氧基苯甲醛)缩氨基脲；(E)-N1-[4-[2-(1H-四唑-1-基)吡啶-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(3,5-二溴-4羟基苯甲醛)缩氨基脲；(E...

【专利技术属性】
技术研发人员：宫平，刘亚婧，赵燕芳，翟鑫，秦铭泽，
申请(专利权)人：沈阳药科大学，
类型：发明
国别省市：辽宁;21