【技术实现步骤摘要】
喹啉类化合物、其制备方法、中间体、药物组合物和应用
本专利技术涉及喹啉类化合物、其制备方法、中间体、药物组合物和应用。
技术介绍
C-Met是一种由C-Met原癌基因编码的蛋白产物,为肝细胞生长因子受体,具有酪氨酸激酶活性,与多种癌基因产物和调节蛋白相关,参与细胞信息传导、细胞骨架重排的调控,是细胞增殖、分化和运动的重要因素。目前认为,C-Met与多种癌的发生和转移密切相关,研究表明,许多肿瘤病人在其肿瘤的发生和转移过程中均有C-Met过度表达和基因扩增。C-Met的激活与癌变的关系主要表现在:1、依赖肝细胞生长因子(HGF)的激活机制在肿瘤细胞中有许多分子机制可以激活C-Met,最常见的方式是通过HGF和C-Met结合发挥作用。HGF和C-Met结合导致受体自身磷酸化,增强了C-Met酪氨酸激酶的活性,导致多种底物蛋白的酪氨酸磷酸化。在生理情况下,C-Met受体和HGF短暂结合发挥生理效应,在肿瘤组织同时高表达HGF和C-Met,形成正反馈,导致肿瘤的无限生长和侵袭行为。这种正反馈已经在神经胶质瘤、骨肉瘤、乳腺癌等恶性肿瘤中得到证实。2、不依赖肝细胞生长因子(HGF)的激活机制C-Met可以不依赖HGF而被激活,特别是在Met过度表达的肿瘤。Met蛋白的高表达可能是由于C-Met基因的扩增、转录增强或转录后机制。Cooper首次克隆出的C-Met基因就是重排后的激活形式,它是1号染色体的启动子和TPR基因序列的N末端与7号染色体Met序列的C末端形成的嵌合基因,这个嵌合基因编码的细胞质蛋白包括TPR编码的亮氨酸拉链区和met编码的酪氨酸激酶区,由于亮氨酸 ...
【技术保护点】
一种如式1所示的喹啉类化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化物、代谢产物、代谢前体或其药物前体,其中,X1、X2和X3各自独立地为C或N,表示,当X1为C时,X1与R1相连,当X1为N时,与X1相连的R1不存在;并且,当X1为C时,X2和X3中一个为C,另一个为N,R1为氢或羟基;当X1为N时,X2为N,X3为C;Cy为3~8元环烷基、3~8元杂环烷基、5~8元环烯基、5~8元杂环烯基、6~10元芳基、5~10元杂芳基或所述的3~8元环烷基、3~8元杂环烷基、5~8元环烯基、5~8元杂环烯基、6~10元芳基或5~10元杂芳基可被1~2个选自卤素、氰基、的基团所取代,其中R5和R6各自独立地为C1‑6烷基、卤素取代的C1‑6烷基、羟基取代的C1‑6烷基、3~8元环烷基、3~8元杂环烷基、6~10元芳基、卤素取代的6~10元芳基、5~10元杂芳基或卤素取代的5~10元杂芳基;L为或R2、R3和R4各自独立地为氢、卤素或C1‑6烷基;A为H、6~10元芳基或5~10元含氮杂芳基,所述6~10元芳基或5~10元含氮杂芳基可被1~2个选自卤素、C1‑6烷基和的基团所取代。
【技术特征摘要】
2013.04.17 CN 201310134347.01.一种如式1所示的喹啉类化合物或其药学上可接受的盐,其中,X1、X2和X3各自独立地为C或N,表示,当X1为C时,X1与R1相连,当X1为N时,与X1相连的R1不存在;并且,当X1为C时,X2和X3中一个为C,另一个为N,R1为氢或羟基;当X1为N时,X2为N,X3为C;Cy为3~8元环烷基、3~8元杂环烷基、5~8元环烯基、5~8元杂环烯基、5~10元杂芳基或“的烷基”;所述的3~8元环烷基、3~8元杂环烷基或5~8元环烯基可被1~2个选自卤素、氰基、R5、的基团所取代,所述的5~8元杂环烯基可被1~2个选自卤素、氰基、R5、的基团所取代,所述的5~10元杂芳基可被1~2个选自卤素、氰基、R5、的基团所取代,其中R5和R6各自独立地为C1-6烷基、卤素取代的C1-6烷基、羟基取代的C1-6烷基、3~8元环烷基、3~8元杂环烷基、6~10元芳基、卤素取代的6~10元芳基、5~10元杂芳基或卤素取代的5~10元杂芳基;或者,Cy为苯基、2-氟-苯基、2-氯-苯基、2-三氟甲基-苯基、4-三氟甲基苯基、3,4-二氯苯基、4-三氟甲氧基苯基、3-氰基-苯基、4-氰基苯基、4-氨基苯基、2-甲基-4-甲氧基-苯基、2-甲基-5-甲氧基苯基、4-甲硫基-苯基、L为或A为6~10元芳基或5~10元含氮杂芳基,所述5~10元含氮杂芳基可被1~2个选自卤素、C1-6烷基和“的烷基”的基团所取代;所述6~10元芳基可被1个选自C1-6烷基和“的烷基”的基团所取代;所述6~10元芳基可被2个选自卤素、C1-6烷基和“的烷基”的基团所取代;R2、R3和R4各自独立地为氢、卤素或C1-6烷基。2.如权利要求1所述的喹啉类化合物或其药学上可接受的盐,其特征在于:当X1为C,X2为N且X3为C时,A为5~10元含氮杂芳基,所述5~10元含氮杂芳基可被C1-6烷基所取代;当X1为C,X2为C且X3为N时,A为5~10元含氮杂芳基,所述5~10元含氮杂芳基可被C1-6烷基所取代。3.如权利要求2所述的喹啉类化合物或其药学上可接受的盐,其特征在于:当X1为C,X2为N且X3为C,A为5~10元含氮杂芳基时,所述的“5~10元含氮杂芳基”为氮原子数为1-2个的5~6元含氮杂芳基;当X1为C,X2为N且X3为C,A为被C1-6烷基所取代的5~10元含氮杂芳基时,所述的“C1-6烷基”为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基;当X1为C,X2为C且X3为N,A为5~10元含氮杂芳基时,所述的“5~10元含氮杂芳基”为氮原子数为1-2个的5~6元含氮杂芳基;当X1为C,X2为C且X3为N,A为被C1-6烷基所取代的5~10元含氮杂芳基时,所述的“C1-6烷基”为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基;当X1为N,X2为N且X3为C,A为6~10元芳基时,所述的“6~10元芳基”为苯基;当X1为N,X2为N且X3为C,A为5~10元含氮杂芳基时,所述的“5~10元含氮杂芳基”为氮原子数为1-2个的5~10元含氮杂芳基;当所述的6~10元芳基或5~10元含氮杂芳基被卤素取代时,所述的“卤素”为氟、氯或溴;当所述的6~10元芳基或5~10元含氮杂芳基被C1-6烷基取代时,所述的“C1-6烷基”为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基;当所述的6~10元芳基或5~10元含氮杂芳基被“的烷基”取代时,所述的“的烷基”中所述的“C1-6的烷基”为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基。4.如权利要求3所述的喹啉类化合物或其药学上可接受的盐,其特征在于:当X1为C,X2为N且X3为C,A为氮原子数为1-2个的5~6元含氮杂芳基时,所述的“氮原子数为1-2个的5~6元含氮杂芳基”为吡唑基;当X1为C,X2为N且X3为C,A为被甲基所取代的5~10元含氮杂芳基时,所述的“甲基所取代的5~10元含氮杂芳基”为1-甲基-1H-吡唑基;当X1为C,X2为C且X3为N,A为氮原子数为1-2个的5~6元含氮杂芳基时,所述的“氮原子数为1-2个的5~6元含氮杂芳基”为吡唑基;当X1为C,X2为C且X3为N,A为被甲基所取代的5~10元含氮杂芳基时,所述的“甲基所取代的5~10元含氮杂芳基”为1-甲基-1H-吡唑基;当X1为N,X2为N,且X3为C,A为氮原子数为1-2个的5~10元含氮杂芳基时,所述的“氮原子数为1-2个的5~10元含氮杂芳基”为吡唑基、吡啶基或喹啉基;当X1为N,X2为N且X3为C,A为被甲基取代的氮原子数为1-2个的5~10元含氮杂芳基时,所述的“被甲基取代的氮原子数为1-2个的5~10元含氮杂芳基”为1-甲基-1H-吡唑基。5.如权利要求1所述的喹啉类化合物或其药学上可接受的盐,其特征在于:当所述的Cy为3~8元环烷基时,所述的“3~8元环烷基”为3~6元环烷基;当所述的Cy为3~8元杂环烷基时,所述的“3~8元杂环烷基”为3~6元杂环烷基;当所述的Cy为5~8元杂环烯基时,所述的“5~8元杂环烯基”为5~6元杂环烯基;当所述的Cy为“的烷基”时,其中,所述的“C1-6烷基”为C1-4烷基;当所述的Cy为5~10元杂芳基时,所述的“5~10元杂芳基”优选杂原子为N、O或S原子、杂原子数为1~2个的单环或稠环的5~10元杂芳基;当所述的Cy中所述的3~8元环烷基、3~8元杂环烷基、5~8元环烯基、5~8元杂环烯基、6~10元芳基或5~10元杂芳基被卤素所取代时,所述的“卤素”为氟、氯或溴;当所述的Cy中所述的R5和R6各自独立地为C1-6烷基时,所述的“C1-6烷基”为C1-4烷基;当所述的Cy中所述的R5和R6各自独立地为卤素取代的C1-6烷基时,所述的“C1-6烷基”为C1-4烷基,所述的“卤素”为氟、氯或溴;当所述的Cy中所述的R5和R6各自独立地为羟基取代的C1-6烷基时,所述的“C1-6烷基”为C1-4烷基;当所述的Cy中所述的R5和R6各自独立地为6~10元芳基或卤素取代的6~10元芳基时,所述的“6~10元芳基”为苯基,所述的“卤素”为氟、氯或溴;当所述的Cy中所述的R5和R6各自独立地为5~10元杂芳基或卤素取代的5~10元杂芳基时,所述的“5~10元杂芳基”为杂原子为氮原子,杂原子数为1-2个的5~10元杂芳基,所述的“卤素”为氟、氯或溴;当所述的R2、R3和R4各自独立地为卤素时,所述的“卤素”为氟、氯或溴;当所述的R2、R3和R4各自独立地为C1-6烷基时,所述的“C1-6烷基”为C1-4烷基;当所述的A中所述的6~10元芳基或5~10元含氮杂芳基被卤素所取代时,所述的“卤素”为氟、氯或溴;当所述的A中所述的6~10元芳基或5~10元含氮杂芳基被C1-6烷基所取代时,所述的“C1-6烷基”为C1-4烷基;当所述的A中所述的6~10元芳基或5~10元含氮杂芳基被“的烷基”所取代时,所述的“C1-6烷基”为C1-4烷基。6.如权利要求5所述的喹啉类化合物或其药学上可接受的盐,其特征在于:当所述的Cy为3~6元环烷基时,所述的“3~6元环烷基”为环丙基;当所述的Cy为3~6元杂环烷基时,所述的“3~6元杂环烷基”为杂原子为氮原子,杂原子数为1-2个的5~6元杂环烷基;所述的“杂原子为氮原子,杂原子数为1-2个的5~6元杂环烷基”可被C1-4烷基所取代,其中,所述的“C1-4烷基”为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基;当所述的Cy为5~6元杂环烯基时,所述的“5~6元杂环烯基”为杂原子为氮原子、杂原子数为1-2个的5~6元杂环烯基;所述的“杂原子为氮原子、杂原子数为1-2个的5~6元杂环烯基”的游离氮原子可成盐;当所述的Cy为“的烷基”,其中,所述的C1-6烷基为C1-4烷基时,所述的“C1-4烷基”为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基;当所述的Cy为杂原子为N、O或S原子、杂原子数为1~2个的单环5~10元杂芳基时,所述的“杂原子为N、O或S原子、杂原子数为1~2个的单环5~10元杂芳基”为吡唑基、吡啶基、噻吩基、嘧啶基或呋喃基;当所述的Cy为杂原子为N、O或S原子、杂原子数为1~2个的稠环5~10元杂芳基时,所述的“杂原子为N、O或S原子、杂原子数为1~2个的稠环5~10元杂芳基”为喹啉基、异喹啉基、苯并噻吩基、吲哚基或吡咯并吡啶基;当所述的Cy中所述的R5和R6各自独立地为C1-4烷基时,所述的“C1-4烷基”为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基;当所述的Cy中所述的R5和R6各自独立地为卤素取代的C1-4烷基时,所述的“C1-4烷基”为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基;当所述的Cy中所述的R5和R6各自独立地为羟基取代的C1-4烷基时,所述的“C1-4烷基”为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基;当所述的Cy中所述的R5和R6各自独立地为杂原子为氮原子,杂原子数为1-2个的5~10元杂芳基或者卤素取代的杂原子为氮原子,杂原子数为1-2个的5~10元杂芳基时,所述的“杂原子为氮原子,杂原子数为1-2个的5~10元杂芳基”为喹啉基;当所述的R2、R3和R4各自独立地为C1-4烷基时,所述的“C1-4烷基”为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基;当所述的A中所述的6~10元芳基或5~10元含氮杂芳基被C1-4烷基所取代时,所述的“C1-4烷基”为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基;当所述的A中所述的6~10元芳基或5~10元含氮杂芳基被“的烷基”所取代时,所述的“C1-4烷基”为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基。7.如权利要求6所述的喹啉类化合物或其药学上可接受的盐,其特征在于:当所述的Cy为杂原子为氮原子,杂原子数为1-2个的5~6元杂环烷基时,所述的“杂原子为氮原子,杂原子数为1-2个的5~6元杂环烷基”为哌嗪基;当所述的Cy为被C1-4烷基所取代的杂原子为氮原子,杂原子数为1-2个的5~6元杂环烷基时,所述的“被甲基所取代的杂原子为氮原子,杂原子数为1-2个的5~6元杂环烷基”为N-甲基哌嗪基;当所述的Cy为杂原子为氮原子、杂原子数为1-2个的5~6元杂环烯基时,所述的“杂原子为氮原子、杂原子数为1-2个的5~6元杂环烯基”为1,2,3,6-四氢吡啶基;当所述的Cy中所述的杂原子为氮原子、杂原子数为1~2个的5~6元杂环烯基上的游离氮原子成盐时,所述的“杂原子为氮原子、杂原子数为1~2个的5~6元杂环烯基上的游离氮原子成盐”为当所述的Cy为吡唑基时,所述的“吡唑基”为1H-吡唑-4-基或1H-吡唑-5-基;当所述的Cy为吡啶基时,所述的“吡啶基”为吡啶-4-基或吡啶-3-基;当所述的Cy为噻吩基时,所述的“噻吩基”为噻吩-3-基或噻吩-2-基;当所述的Cy为嘧啶基时,所述的“嘧啶基”为嘧啶-5-基;当所述的Cy为呋喃基时,所述的“呋喃基”为呋喃-3-基或呋喃-2-基;当所述的Cy为喹啉基时,所述的“喹啉基”为喹啉-4-基、喹啉-3-基或喹啉-7-基);当所述的Cy为异喹啉基时,所述的“异喹啉基”为异喹啉-4-基;当所述的Cy为苯并噻吩基时,所述的“苯并噻吩基”为苯并噻吩-3-基或苯并噻吩-2-基;当所述的Cy为吲哚基时,所述的“吲哚基”为吲哚-3-基、吲哚-4-基或吲哚-5-基;当所述的Cy为吡咯并吡啶基时,所述的“吡咯并吡啶基”为1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基;当所述的Cy中所述的R5和R6各自独立地为卤素取代的杂原子为氮原子,杂原子数为1-2个的5~10元杂芳基时,所述的“卤素取代的杂原子为氮原子,杂原子数为1-2个的5~10元杂芳基”为8.如权利要求7所述的喹啉类化合物或其药学上可接受的盐,其特征在于:当所述的Cy为哌嗪基时,所述的哌嗪基为4-哌嗪基;当所述的Cy为N-甲基哌嗪基时,所述的“N-甲基哌嗪基”为N-甲基哌嗪-1-基;当所述的Cy为1,2,3,6-四氢吡啶基时,所述的“1,2,3,6-四氢吡啶基”为1,2,3,6-四氢吡啶-4-基。9.如权利要求1所述的喹啉类化合物或其药学上可接受的盐,其特征在于:R2和R3各自独立地为H、F或甲基,R4为H。10.如权利要求9所述的喹啉类化合物或其药学上可接受的盐,其特征在于:当R2为H时,R3为H、F或甲基,R4为H;当R2为F时,R3为F,R4为H。11.如权利要求1所述的喹啉类化合物或其药学上可接受的盐,其特征在于:当Cy为5~10元杂芳基时,所述的“5~10元杂芳基”为噻吩-2-基、噻吩-3-基、呋喃-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、2-氨基吡啶-3-基、2-氟吡啶-3-基、2-氨基吡啶-5-基、2-甲基吡啶-5-基、吲哚-4-基、吲哚-5-基、喹啉-7-基、异喹啉-4-基、5-氰基噻吩-2-基、12.如权利要求1~11任一项所述的喹啉类化合物或其药学上可接受的盐,其特征在于:所述的喹啉类化合物为如式1-a所示的含有咪唑并吡嗪结构的喹啉类化合物、如式1-b所示的含有三氮唑并吡嗪结构的喹啉类化合物或如式1-c所示的含有咪唑并[1,2-b][1,2,4]三氮唑结构的喹啉类化合物,其中,Cy的定义如权利要求1、5、6、7、8或11任一项所述;A的定义如权利要...
【专利技术属性】
技术研发人员:余建鑫,郭利军,赵菲,郝宇,李萍,徐磊,夏广新,范艺,沈竞康,
申请(专利权)人:上海医药集团股份有限公司,
类型:发明
国别省市:上海;31
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