6,11-桥联的联芳大环内酯类制造技术

本发明专利技术涉及6,11-桥联的联芳大环内酯类。更具体的说，本发明专利技术披露了具有化学式I、II或X的化合物或它们的多种药学上可接受的盐、酯或药物前体。它们显示出多种抗细菌的特性。本发明专利技术进一步涉及包含上述化合物的药用组合物，用于给予需要抗生素治疗的一位受试者。本发明专利技术还涉及通过给予一种包含本发明专利技术的化合物的药用组合物对一个受试者体内的细菌感染进行治疗的方法。本发明专利技术进一步包括制备本发明专利技术的化合物的方法。

【技术实现步骤摘要】
6, 11-桥联的联芳大环内酯类本申请是申请日为2008年9月17日、申请号为200880115910.7 (PCT/US2008/076731)、专利技术名称为“6，11_桥联的联芳大环内酯类”的中国专利申请的分案申请。相关申请本申请要求2007年9月17日提交的美国临时申请号60/973，017 ;2007年9月18日提交的美国临时申请号60/973，201 ;2008年5月9日提交的美国临时申请号61/051,875 ;2008年9月8日提交的美国临时申请号61/095，111 ;2008年5月9日提交的美国临时申请号61/051,857 ;2008年6月27日提交的美国临时申请号61/076，208 ；2008年5月9日提交的美国临时申请号61/051，862 ;2008年6月27日提交的美国临时申请号61/076,213 ;以及2008年9月8日提交的美国临时申请号61/095，100的权益。上述申请的内容通过引用结合在此。
本专利技术涉及具有抗菌活性并且用于治疗并预防细菌感染的新颖的半合成大环内酯类。更具体地，本专利技术涉及在一个6，11-桥联大环内酯体系上包含一个联芳部分的大环内酯衍生物、含有这些化合物的组合物、使用它们的方法、以及制备这些化合物的方法。专利技术背景大环内酯类(包括红霉素)的活性范围覆盖了大多数与上下呼吸道感染有关的细菌种类。14元环大环内酯类由于它们的总体疗效、安全性以及没有严重的副作用而为人所熟知。然而，红霉素在 胃的酸性介质中会快速降解为无活性的产物，导致低的生物利用率并导致胃肠道副作用。通过合成在酸性环境中更稳定的衍生物(例如罗红霉素、克拉仙霉素、以及15元环大环内酯阿奇霉素)，已经实现了红霉素的药物代谢动力学的改善。然而，所有这些药物(包括16元环大环内酯类)都有一些缺陷。它们对抗MLSb-链球菌(MLSb =大环内酯类-林可酰胺类抗生素-B类链阳性菌素)都没有活性并且除阿奇霉素之外，对流感嗜血杆菌有较弱的活性。而且，近年来，肺炎链球菌对红霉素的抗药性有显著的增长(5%至大于40% )。在这些隔离群中有很高的比例对青霉素有交叉耐药性，其中在一些地区中甚至达到10%至40%的世界范围的流行扩散。因此，对于能克服肺炎链球菌抗药性的问题、具有良好的药物代谢动力学特性以及酸稳定性、而同时持续对流感嗜血杆菌有活性的新的大环内酯类存在明确的需要。现在，由于皮肤和软组织感染中社区获得性耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(CA-MRSA)连同医院内获得性MRSA越来越流行，所以需要一种新药。MRSA是一种特殊类型的细菌，它已经发展了对多种抗生素(包括甲氧西林)的抗药性，使它难以治疗。以前，MRSA感染主要是在医院中治疗的患者的问题。现在，我们在一般社区里看到了 MRSA，对具有改进的安全性特性分布并且用于医院连同社区环境中的给药更方便的新的抗生素产生了巨大的需要。细菌对许多现存药物的抗药性的日益严重的问题也需要新的抗生素的研发以便打赢这场战斗。现在的大环内酯抗生素(包括红霉素A、克拉仙霉素、以及阿奇霉素)已经成功地用于治疗呼吸道和皮肤和软组织感染。大环内酯类总体上是安全的并且是耐受性良好的。然而，大环内酯类的广泛的临床使用已经导致葡萄球菌、链球菌、以及肠道球菌对大环内酯的抗药性的迅速出现。现在的大环内酯抗生素对大多数MRSA隔离群没有活性。除提高流感嗜血杆菌活性之外，提高大环内酯类对MRSA隔离群的活性也是本专利技术的关注点。这些新的大环内酯类将是对于皮肤和软组织感染以及上呼吸道感染(“URTI”)和下呼吸道感染(“LRTI”)的药物发展的理想的候选药物。
技术实现思路
本专利技术提供了包含联芳部分的14-元的环桥联大环内酯化合物或它们的多种药学上可接受的盐、酯或药物前体，它们显示出改进的MIC和/或药物代谢动力学特性。本专利技术进一步涉及包含本专利技术的化合物的药用组合物，用于给予一个需要抗生素治疗的受试者。本专利技术还涉及通过给予一种包含本专利技术的化合物的药用组合物对一个受试者中细菌感染进行治疗的方法。本专利技术进一步包括制备本专利技术的化合物的方法。在本专利技术的一个实施方案中，披露了具有以下化学式I或II的多种化合物:本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种由以下化学式(I)或(II)代表的化合物：连同它的多种药学上可接受的盐、酯、以及药物前体，其中：T是氢、OR3、卤素或NR1R2，其中R1和R2是各自独立地选自：(a)氢；(b)–R3，其中R3是取代或未取代的‑C1‑C6烷基、‑C2‑C6链烯基、或‑C2‑C6炔基，它们各自包含选自O、S或N的0、1、2、或3个杂原子；(c)–C(O)R4；其中R4独立地是选自下组，其构成为：(v)氢；(vi)芳基；取代的芳基；杂芳基；取代的杂芳基；(vii)–R3；以及(viii)–R5，其中R5是取代和未取代的–C3‑C12环烷基，它们各自包含选自O、S或N的0、1、2、或3个杂原子；(q)–C(O)NHR4；(r)–C(O)OR4；以及(s)–S(O)2R4；可替代地，R1和R2可以与它们所连接的氮一起形成一个稠合或未稠合的、取代或未取代的杂环；Y1是S或O；Y2和Y3各自独立地是选自S、N、O或CR10；其中R10是独立地选自氢、羟基、氨基、卤素、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的烷氨基、取代或未取代的二烷氨基、CF3、CN、NO2、N3、磺酰基、酰基、脂肪族基团、以及取代的脂肪族基团；条件是当Y1或Y3是S并且Y2是CH或N时，T不是氢；X1、X2和X3是各自独立地选自N或CR10；Cy是取代或未取代的杂环、或者取代或未取代的杂芳基；A和B是各自独立地选自：(a)氢；(b)–R3；(c)–OR4；(d)–OC(O)R4；(e)–OC(O)NHR4；(f)–OC(O)OR4；(g)–NR8R9；其中R8和R9是各自独立地选自R3；可替代地，R8和R9与它们所连接的氮原子一起形成一个3至10元的环，它可任选包含一个或多个选自下组的杂官能团，该组的构成为：‑O‑、‑NH‑、‑N(C1‑C6‑烷基)‑、‑N(R10)‑、‑S(O)n‑，其中n＝0、1或2，并且R10选自芳基；取代的芳基；杂芳基；以及取代的杂芳基；(h)–NHC(O)R4；(i)–NHS(O)2R4；(j)–NHC(O)OR4；以及(k)–NHC(O)NHR4；可替代地，A和B与它们所连接的碳原子一起是选自：(a)C＝O；(b)C＝N‑J‑R11，其中J是不存在的、O、C(O)、SO2、NH、NHC(O)、NHC(O)NH或NHSO2；并且其中R11是独立地选自卤素和R4；(c)C＝CH‑J‑R11；(d)取代或未取代的、并且饱和或不饱和的5至10元的杂环；L是独立地选自R3；W是选自：(a)氢；(b)羟基药物前体基团；(c)–R3；(d)–C(O)R4；(e)–C(O)O‑R4；以及(f)–C(O)N(R8R9)；Q是：(a)–R4；(b)–C(O)R4；(c)–C(O)NHR4；(d)–C(O)OR4；(e)–S(O)2R4；(f)单糖；(g)二糖；或者(h)三糖；Z是：(a)氢；(b)–N3；(c)–CN；(d)–NO2；(e)–C(O)NH2；(f)–C(O)OH；(g)–CHO；(h)–R3；(i)–C(O)OR3；(j)–C(O)R3；或者(k)–C(O)NR8R9；当U是氢时，V是选自下组，其构成为：(a)氢；(b)–OR4；(c)–OC(O)R4；(d)–OC(O)NHR4；(e)–OS(O)2R4；(f)–O‑单糖；以及(g)–O‑二糖；可替代地，U和V与它们所连接的碳原子一起是C＝O；X和Z各自独立地是：(f)氢；(g)羟基；(h)NR8R9；(i)卤素；或者(j)‑R3。...

【技术特征摘要】
2007.09.17 US 60/973,017;2007.09.18 US 60/973,201;1.一种由以下化学式(I)或(II)代表的化合物: 2.一种由以下化学式(Ia)代表的化合物: 3.—种具有以下化学式IX的化合物: 4.如权利要求3所述的化合物，其中Cy是选自下组，其构成为:噁唑和噻唑。5.如权利要求4所述的化合物，其中 (a)X4是N，X3是C-NHR1并且X”X2和X5是CH ;或者 (b)X4是C-NHR1, X3是N并且X”X2和X5是CH ;或者 (c)X4和X2是N，X3和X5是C-NHR1并且X1是CH ;或者 (d)X4和X5是N，X3是C-NHR1并且X1和X2是C-H ;或者 (e)X4和X1是N，X3是C-NHR1并且X2和X5是CH ;或者(f)X4 是 C-NHR1, X3 和 X1 是 N 并且 X2 和 X5 是 CH ; 其中R1是氢或一个氨基酸残基。6.一种具有以下化学式III的化合物: 7.由以下化学式(IV)代表的根据权利要求1所述的一种化合物 8.由以下化学式(V)代表的根据权利要求1所述的一种化合物 9.由以下化学式(VI)代表的根据权利要求1所述的一种化合物 10.由以下化学式(VII)代表的根据权利要求1所述的一种化合物 11.由以下化学式(VIII)代表的根据权利要求1所述的一种化合物 12.—种由以下化学式(XVI)代表的化合物 连同它的多种药学上可接受的盐、酯、以及药物前体，其中Rp是H，Ar、Y和A’是选自下组，其构成为: 13.一种用于治疗一个需要这种治疗的受试者中的一种细菌感染的方法，包括对所述受试者给予一个治疗上有效量的根据权利要求1至3中任一项所述的一种化合物。14.包括一个治疗上有效量的根据权利要求1至3中任一项所述的一种化合物或一种药学上可接受的盐、酯、以及药物前体的一种药用组合物，与一种药学上可接受的载体相结入口 ο15.一种用于治疗一个受试者中的一种细菌感染的方法，包括对所述受试者给予一个治疗上有效量的根据权利要求14所述的一种药用组合物。16.一种用于治疗一个受试者中的囊性纤维病的方法，包括对所述受试者给予一个治疗上有效量的根据权利要求14所述的一种药用组合物。17.一种用于治疗一个受试者中的炎性疾病的方法，包括对所述受试者给予一个治疗上有效量的根据权利要求14所述的一种药用组合物。18.一种由以下化学式(X)代表的化合物: 19.由以下化学式(XI)代表的根据权利要求18所述的一种化合物 20.根据权利要求19所述的一种化合物，其中Ar1是氨基吡唑...

【专利技术属性】
技术研发人员：金寅锤，刘同柱，龙江，王国强，邱遥龄，金希珍，王燕春，潘心理，柯日新，
申请(专利权)人：英安塔制药有限公司，
类型：发明
国别省市：美国;US