一种盐酸芬戈莫德的合成方法及其中间体技术

本发明专利技术提供了一种盐酸芬戈莫德的合成方法及其中间体，其使用一种新中间体对辛基卤代丙基苯通过硝基取代、与甲醛缩合、还原、成盐步骤得到盐酸芬戈莫德。该合成方法路线短，收率高，成本低，反应条件温和，操作简便，而且产品纯度高，在大工业生产中有很好的应用价值。

【技术实现步骤摘要】
一种盐酸芬戈莫德的合成方法及其中间体
本专利技术涉及药物合成领域，具体涉及一种盐酸芬戈莫德的合成方法及其中间体。
技术介绍
盐酸芬戈莫德简称FTY-720，化学名称为2-(4-辛基苯基)乙基-2-氨基-1，3-丙二醇盐酸盐，结构如式一所示：式一：FTY-720是一种免疫抑制剂，主要用于治疗复发-缓解型多发性硬化症(MS)，于2010年9月21日获得美国FDA批准上市，成为首个经口给药的用于治疗复发-缓解型多发性硬化症(MS)的新型免疫抑制剂。目前文献中合成FTY-720的方法大概有以下几种：最早的FTY-720化合物专利US5604229以乙酸苯乙酯为原料，先通过傅克酰化反应构建辛基取代基，再将苯环另侧的酯基转化为活性较强的碘基取代基，通过和乙酰氨基丙二酸二乙酯反应构建出氨基丙二醇结构。由于上述反应步骤长（共10步），反应收率只有约4%，人们在此基础上对其进行了一系列的改进。例如CN1266844A及王迷娟等人[芬戈莫德（fingolimod）的新合成方法，中国新药杂志，2006，第15卷第10期，802-804]直接使用辛基苯为原料，和乙酰氯经傅克酰化反应制备4-辛基-苯乙酮，再将本文档来自技高网...

【技术保护点】
式IV化合物：其中X为Cl、Br、I，优选为Br。

【技术特征摘要】
1.一种盐酸芬戈莫德的制备方法，其特征在于包括以下步骤：步骤a：式IV化合物其中X为Cl、Br、I，与亚硝酸钠进行硝基取代反应，生成式V化合物步骤b：式V化合物与甲醛在碱性条件下进行缩合反应，生成式VI化合物步骤c：式VI化合物经氢化还原生成式I化合物2.根据权利要求1所述的盐酸芬戈莫德的制备方法，其特征在于，所述X为Br。3.根据权利要求1所述的盐酸芬戈莫德的制备方法，其特征在于，式IV化合物的制备方法：由式III化合物经三乙基硅烷还原制备得到，其中X为Cl、Br、I；所述式III化合物与三乙基硅烷反应的摩尔比为1:1.5-3.5。4.根据权利要求3所述的盐酸芬戈莫德的制备方法，其特征在于，所述X为Br。5.根据权利要求3所述的盐酸芬戈莫德的制备方法，其特征在于反应步骤包括：在6-12℃下将1摩尔当量的式III化合物、1.5-3.5摩尔当量三乙基硅烷加入三氟乙酸中，反应完全后，加入水稀释，有机溶剂萃取，洗涤，干燥，浓缩除去溶剂，即得式IV化合物。6.根据权利要求1-5中任一项所述的盐酸芬戈莫德的制备方法，其特征在于：步骤a中式IV化合物与亚硝酸钠的摩尔比为1:2-5；硝基取代反应所用溶剂为非质子性极性溶剂；步骤b中所述碱选自三乙胺﹑碳酸氢钠﹑碳酸氢钾﹑碳酸钠﹑碳酸钾或氢氧化钾中的任意一种；所述缩合反应使用溶剂为乙醇或非质子性极性溶剂；其中式V化合物与甲醛的摩尔比为1:2-8；步骤c中所述氢化还原为钯碳催化氢化还原，所用的氢压为1.2-3MPa，溶剂为醇。7.根据权利要求6所述的盐酸芬戈莫德的制备方法，其特征在于：步骤a中所述非质子性极性溶剂为DMF或DMSO。8.根据权利要求6所述的盐酸芬戈莫德的制备方法，其特征在于：步骤b中所述非质子性极性溶剂为DMF或DMSO。9.根据权利要求6所述的盐酸芬戈莫德的制备方法，其特征在于：步骤b中所述甲醛为甲醛水溶液、多聚甲醛。10.根据权利要求6所述的盐酸芬戈莫德的制备方法，其特征在于：步骤c中所述钯碳为10％钯碳。11.根据权利要...

【专利技术属性】
技术研发人员：柯潇，常和西，叶勇，
申请(专利权)人：成都弘达药业有限公司，
类型：发明
国别省市：