一种卡利拉嗪的制备方法技术

一种卡利拉嗪的制备方法。本发明专利技术提供卡利拉嗪的新的中间体以及由该中间体制备卡利拉嗪的方法，该方法避免了基因毒性杂质二甲氨基甲酰氯的使用，安全性好，且产物收率和纯度较为理想，适合工业化生产。适合工业化生产。

【技术实现步骤摘要】
一种卡利拉嗪的制备方法


[0001]本专利技术涉及化学医药领域，特别是涉及一种卡利拉嗪的制备方法。

技术介绍

[0002]卡利拉嗪(Cariprazine)是由美国Forest Laboratories和Gedeon Richter Ltd联合开发的一种非典型抗精神病药，属于多巴胺D2、D3受体部分激动剂。于2015年9月17日获得美国食品监督管理局批准上市，其化学名为：反式-4-{2-[4-(2,3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-N，N-二甲基甲酰基-环己胺，结构式如下：
[0003][0004]WO2005012266A公开了卡利拉嗪的化合物，对于其说明书中给出的反应路线A、C，方法A以反式-1-4-{2-[4-(2,3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}
--
环己基-胺盐酸盐在三乙胺和N，N-二甲氨基甲酰氯条件下制备卡利拉嗪。其存在的缺陷在于：N，N-二甲基氨基甲酰氯属于基因毒性杂质，世界卫生组织国际癌症研究机构公布的致癌物清单中，二甲基氨基甲酰氯属于2A类致癌物，因此其后续残留可能具有使产品质量不合格的风险，且其对眼睛、皮肤、呼吸道等均具有强烈的刺激作用，吸入可能会引起呼吸道痉挛、肺炎、肺水肿等致死，在反应过程中应尽量避免使用；并且方法A反应时间长(48h)，收率低(65％)，且需要额外的步骤对最终产物进行纯化。方法C虽然避免了N，N-二甲基氨基甲酰氯条的使用，但是其反应时间仍然很长(20h)，且收率低(52％)，需要额外的步骤对最终产物进行纯化。
[0005]WO2010070371A提出了一种改进的卡利拉嗪制备方法，其利用反式-1-4-{2-[4-(2,3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}
--
环己基-胺盐酸盐在无机碱、相转移催化剂和N，N-二甲氨基甲酰氯条件下制备卡利拉嗪。其存在的缺陷在于：反应条件剧烈，需要在氮气气氛下，剧烈搅拌；反应温度高，在沸腾条件下反应；反应时间长，需10h左右；同样涉及基因毒性物质N，N-二甲氨基甲酰氯的使用，因此存在安全性问题，不适合工业化大生产。
[0006]WO2018007986A进一步提出了一种卡利拉嗪的改进制备工艺，其反应过程为：1)反式-4-{[(二甲基氨基)羰基]氨基}环己基)乙酸在二甲基氨基吡啶、亚硫酰氯存在的条件下与1-(2,3-二氯苯基)哌嗪反应生成1,1-二甲基-3-[反式-4-(2-氧代-2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基-乙基)环己基]脲；2)1,1-二甲基-3-[反式-4-(2-氧代-2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基-乙基)环己基]脲经硼氢化钠还原，以及与硼-三氟化物-乙醚合物的生成N
’-
[反式-4-[2-[4-(2,3-二氯苯基)-1-哌嗪基]乙基]环己基]-N,N-二甲基脲硼烷加合物；3)N
’-
[反式-4-[2-[4-(2,3-二氯苯基)-1-哌嗪基]乙基]环己基]-N,N-二甲基脲硼烷加合物经叔丁醇等试剂处理获得N
’-
[反式-4-[2-[4-(2,3-二氯苯基)-1-哌嗪基]乙基]环己基]-N,N-二甲基脲(卡利拉嗪)。其存在的缺陷在于：涉及相转移催化剂和N，N-二甲氨基甲酰氯
二甲基脲经还原，得到卡利拉嗪。
[0022]优选地，步骤1)包括：将起始物料(4-叔丁氧羰基氨基-环己基)-乙酸溶于四氢呋喃中，然后依次加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、1-羟基苯并三唑和三乙胺，室温搅拌反应，反应结束后加入1-(2,3-二氯苯基)哌嗪，升温反应，反应完成后，加入水溶液进行析晶、过滤、干燥得到(4-{2-[4-(2,3-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-2-氧代乙基}-环己基)-氨基甲酸叔丁酯。
[0023]优选地，步骤1)中室温搅拌反应时间为0.5-2h，优选1h；
[0024]优选地，步骤1)中升温反应温度为30～80℃，反应时间为2-8h，优选升温反应温度为50～60℃，反应时间为4h。
[0025]优选地，步骤2)包括：将(4-{2-[4-(2,3-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-2-氧代乙基}-环己基)-氨基甲酸叔丁酯加入乙腈中，然后加入浓盐酸，升温反应，反应结束后，冷却，过滤，乙腈淋洗滤饼，干燥，得到2-(4-氨基-环己基)-1-[4-(2,3-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮。
[0026]优选地，步骤2)中反应温度为30～80℃，反应时间为1.5-8h，优选反应温度为60～65℃，反应时间为3-4h。
[0027]优选地，步骤3)包括两步：
[0028]第一步化学反应：在室温条件下，先将2-(4-氨基-环己基)-1-[4-(2,3-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮和羰基二咪唑(CDI)投入乙腈中，然后在室温下滴加三乙胺，滴加结束后保持室温搅拌反应，反应结束后过滤，得到反应中间体反式-4-{2-[4-(2，3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-(1-咪唑)基甲酰基-环己胺，直接进行后续反应；
[0029]第二步化学反应：将反式-4-{2-[4-(2，3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-(1-咪唑)基甲酰基-环己胺投入乙腈中，再加入二甲胺四氢呋喃溶液，升温反应，反应结束后，反应液冷却，过滤，干燥，得到3-(反式-4-{2-[4-(2,3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-环己基)-1,1-二甲基脲。
[0030]优选地，步骤3)中第一步反应时间为0.5-2h，优选1h。
[0031]优选地，步骤3)中第二步反应温度30～80℃，反应时间为2-8h，优选反应温度为50～55℃，反应时间为4h。
[0032]优选地，步骤4)包括：先将3-(反式-4-{2-[4-(2,3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-环己基)-1,1-二甲基脲投入THF中，然后加入NaBH4，搅拌下滴加三氟化硼四氢呋喃溶液，滴加结束后升温反应，反应结束后，水淬灭，淬灭结束后再加入浓盐酸升温反应，反应结束后，冷却，加入碱液调节pH，再加入水进行打浆处理，过滤，水洗，再打浆，热过滤干燥，得到卡利拉嗪。
[0033]优选地，所述步骤4)中反应温度为30～80℃，反应时间为0.5-2h，优选反应温度为50～55℃，反应时间为1h。
[0034]本专利技术相对于现有技术的优势在于：
[0035]1)本专利技术提供了新的卡利拉嗪中间体式I或式II化合物；
[0036]2)本专利技术提供了新的卡利拉嗪中间体式I或式II化合物的制备方法，其反应时间短，收率(大于90％)和纯度高(大于99％)；
[0037]3)本专利技术提供了新的卡利拉嗪的制备方法，其以式I或式II化合物作为起始物料，
避免了基因毒性杂质二甲氨基甲酰氯的使用，安全性好，适合工业化生产。
具体实施方式
[0038]实施例1：(4-{2-[4-(2,3-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-2-氧代乙基}-环己基)本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.卡利拉嗪的中间体，其结构如式I和式II所示：。2.一种如权利要求1中式I化合物的制备方法，其特征在于包括：以反式(4-叔丁氧羰基氨基-环己基)-乙酸作为起始原料，与1-(2,3-二氯苯基)哌嗪进行缩合反应，得到式I化合物。3.根据权利要求2中所述的制备方法，其特征在于缩合剂为1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和1-羟基苯并三唑。4.一种如权利要求1中式II化合物的制备方法，其特征在于包括：根据权要求2-3任一项所述制备式I化合物，然后将式I化合物进行脱保护，获得式II化合物；优选地，将式I化合物加入乙腈中，然后加入浓盐酸，升温反应，反应结束后，冷却，过滤，淋洗，干燥，得到式II化合物。5.一种卡利拉嗪的制备方法，其特征在于，步骤包括：1)根据权利要求2-3中任一项所述方法制备式I化合物；2)根据权利要求4中所述方法制备式II化合物；3)将式II化合物在羰基二咪唑、三乙胺中反应之后，再与二甲胺反应，得到3-(反式-4-{2-[4-(2,3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-环己基)-1,1-二甲基脲；4)3-(反式-4-{2-[4-(2,3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-环己基)-1,1-二甲基脲经还原，得到卡利拉嗪。6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于步骤1)包括：将起始物料(4-叔丁氧羰基氨基-环己基)-乙酸溶于四氢呋喃中，然后依次加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、1-羟基苯并三唑和三乙胺，室温搅拌反应，反应结束后加入1-(2,3-二氯苯基)哌嗪，升温反应，反应完成后，加入水溶液进行析晶、过滤、干燥得到(4-{2-[4-(2,3-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-2-氧代乙基}-环己基)-氨基甲酸叔丁酯。7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于所述步骤1)中室温搅拌反应时间为0.5-2h，优选1h，所述步骤1)中升温反应温度为30～80℃，反应时间为2-8h，优选升温反应温度为50～60℃，反应时间为4h。8.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于步骤2)包括：将(4-{2-[4-(2,3-二氯-苯基)-...

【专利技术属性】
技术研发人员：柯潇，胡川，朱安云，
申请(专利权)人：成都弘达药业有限公司，
类型：发明
国别省市：