环己烷乙酸衍生物制造技术

本发明专利技术涉及到式（Ⅰ）所示环己烷乙酸衍生物及其盐和溶剂化物，其中：Ｘ↑［１］、Ｘ↑［２］和Ｙ↑［１］可以相同或不同，表示ＣＨ或Ｎ；Ｙ↑［２］表示Ｎ，或当Ｙ↑［１］为Ｎ时，也可表示ＣＨ；Ｒ↑［１］表示氢原子或羟基、Ｃ↓［１－４］烷基或２，２，２－三氟乙基；Ｒ↑［２］表示氢原子，或当Ｘ↑［１］和Ｘ↑［２］都为ＣＨ时，也可表示氟、氯或溴原子或苯基或Ｃ↓［１－４］烷基；Ｒ↑［３］表示氢原子，或当Ｙ↑［１］和Ｙ↑［２］都为Ｎ时，也可表示Ｃ↓［１－４］烷基或羟甲基。该化合物抑制依赖于血纤维蛋白原血小板聚集。（*该技术在2012年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及到环己烷衍生物，它们的制备方法，含该类化合物的药物组合物以及它们在医学上的用途。人们普遍认为糖蛋白配合物GpⅡb/Ⅲa为血小板上的血纤维蛋白原的接合点，它的间接粘合作用决定着血小板的聚集和血栓的形成。现在，我们发现一组非肽化合物，它可通过阻断血纤维蛋白原与公认的血纤维蛋白原受体GpⅡb/Ⅲa配合物的接合来抑制依赖于血纤维蛋白原的血小板聚集。本专利技术提供了式(Ⅰ)所示的化合物 及其盐和溶剂化物，其中X1、X2和Y1可以相同也可以不同，表示CH或N;Y2表示N，或当Y1表示N时，Y2也可以表示CH;R1表示氢原子或羟基、C1-4烷基或2，2，2-三氟乙基;R2表示氢原子，或当X1和X2都为CH时，也可以为氟、氯或溴原子或苯基或C1-4烷基;R3表示氢原子，或当Y1和Y2都为N时，也可以为C1-4烷基或羟甲基。在下式中，术语“环-A-”和“环-B-”用来描述式(Ⅰ)中的某个环 可以理解的是，对药学上的应用，上述盐为生理学上可接受的盐，但是，其它盐也具有用途，例如在式(Ⅰ)化合物及其生理学上可接受盐的制备中的用途。合适的式(Ⅰ)化合物生理学上可接受的盐包括与无机酸或有机酸形成的酸加成盐(例如盐酸盐，氢溴酸盐，硫酸盐，磷酸盐，苯甲酸盐，萘甲酸盐，羟基萘甲酸盐，对甲苯磺酸盐，甲磺酸盐，氨基磺酸盐，抗坏血酸盐，酒石酸盐，水杨酸盐，琥珀酸盐，乳酸盐，戊二酸盐，戊烯二酸盐，乙酸盐，丙三酸盐，柠檬酸盐，反丁烯二酸盐和苹果酸盐)以及无机碱盐如碱金属盐(例如钠盐)。式(Ⅰ)化合物的其他盐包括与三氟乙酸形成的盐。当然，本专利技术包括式(Ⅰ)化合物的所有异构体和它们的盐和溶剂化物，包括所有的互变形式和旋光形式，以及它们的混合物(例如外消旋混合物)。作为基团或基团的一部分，术语“烷基”表示直链或支链烷基，例如甲基，乙基，n-丙基，i-丙基，n-丁基，s-丁基或t-丁基。优选的一组本专利技术化合物是式(Ⅰa)所示的化合物 及其盐和溶剂化物，其中X1、X2、Y1、Y2、R1、R2和R3如上述式(Ⅰ)中所定义。特别优选的本专利技术化合物为顺-4-〔4-〔4-(氨基亚氨基甲基)苯基〕-1-哌嗪基〕-1-羟基环己烷乙酸及其生理学可接受的盐和溶剂化物。其它优选的本专利技术化合物有顺-4-〔4-〔4-(氨基亚氨基甲基)-2-溴苯基〕-1-哌嗪基〕-1-羟基环己烷乙酸;顺-4-〔4-〔2-(氨基亚氨基甲基)-5-嘧啶基〕-1-哌嗪基〕-1-羟基环己烷乙酸;顺-4-〔4-〔2-(氨基亚氨基甲基)-5-吡啶基〕-1-哌嗪基〕-1-羟基环己烷乙酸;顺-4-〔4-〔4-(氨基亚氨基甲基)苯基〕-1-哌嗪基〕-1-羟基环己烷乙酸;顺-4-〔4-〔5-(氨基亚氨基甲基)〔1，1′-联苯〕-2-基〕-1-哌嗪基〕-1-羟基环己烷乙酸;及它们生理学上可接受的盐和溶剂化物。利用Born-type光学集料称量计(Born，G.V.，1962，Nature，194，927-929)研究人体凝胶过滤血小板(GFP)可证明式(Ⅰ)化合物能抑制血小板的聚集。由于其纤维蛋白原拮抗活性，有价值的是本专利技术化合物可用于人或兽用药物，特别是用于血栓病的治疗和预防。具体的血栓病实例为现有技术中已知的，包括闭合性血管病如心肌梗塞、心死(cardiac fatalities)心绞痛、瞬时局部缺血性发作和血栓发作、动脉硬化、血管壁疾病、外周血管疾病、肾病、视网膜病、手术后血栓、肺栓塞、深静脉血栓和视网膜静脉血栓。有价值的还有本专利技术化合物可用于预防由于器官移植(特别是心脏和肾脏)，冠状动脉分流术、外周动脉分流术、血管形成术、血栓溶解和动脉内膜切除术引起的手术中和手术后的并发症。本专利技术化合物也可用于与糖蛋白配合物GpⅡb/Ⅲa或其他integrin受体有关的其他疾病的治疗和预防。例如，本专利技术化合物可以增强伤口愈合和用于治疗骨质疏松症。本专利技术化合物也可用于某些癌症的治疗。例如，本专利技术化合物可用于防止和延缓癌的转移。根据本专利技术的其它方面，我们还提供了式(Ⅰ)化合物或其生理学上可接受的盐或溶剂化物，它们可用于人或兽用药，特别是可用于血栓疾病的治疗和预防。根据本专利技术的另一方面，我们提供式(Ⅰ)化合物或其生理学上可接受的盐或溶剂化物的用途，它们可用于制造治疗或预防血栓疾病的药剂。根据本专利技术的另一方面，我们提供一种治疗或预防人或动物患者血栓疾病的方法，它包括对患者施用有效量的式(Ⅰ)化合物或其生理学上可接受的盐或溶剂化物。可以理解的是，式(Ⅰ)化合物可以有利地与一种或多种其它治疗药剂联合使用。合适的辅助治疗药剂的实例包括血栓溶解剂或任何其他促进血栓溶解或纤维蛋白溶解的化合物和细胞毒素药剂。当然，本专利技术包括式(Ⅰ)化合物或其生理学上可接受的盐或溶剂化合物与一种或多种其他药剂的联合使用。式(Ⅰ)化合物及其生理学上可接受的盐和溶剂化物可方便地以药物组合物的形式给药。因此，作为本专利技术的另一方面，我们提供一种含有式(Ⅰ)化合物或其生理学上可接受的盐或溶剂化物的，适于用作人或兽用药的药物组合物。这样的组合物可方便地以常规方式与一种生理学上可接受的载体或赋形剂混合而得到。本专利技术的化合物可以任何合适的方式给药。例如，本专利技术化合物可以被局部给药、吸入给药，更优选地是口服或非肠道给药。对于口服给药，药物组合物可以为用常规手段，使用可接受的赋形剂制备的剂型，如片剂、胶囊、粉剂、溶液、糖浆或悬浮剂。对于非肠道给药，药物组合物可以为注射剂或连续输液(如静脉、血管或皮下的)。组合物可以为油或水介质中的悬浮剂、溶液或乳液，并可含配方试剂如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。对于注射给药，药物组合物可被制成单位剂量形式，或最好是加入防腐剂制成多剂量形式。另外，对于非肠道给药，活性组分可以是粉状，以便与适当的载体再制剂。本专利技术化合物也可作为储存制剂(depot preparation)，这样的长效制剂可通过植入法(如皮下或肌内)或肌内注射来给药。如本专利技术化合物可以与聚合物或疏水物质(如在合适的油中的乳液)或离子交换树脂配制，或作为微溶衍生物，例如，作成一种微溶盐。如上所述，本专利技术化合物也可用来与其他治疗剂结合使用。在另一方面，本专利技术提供了一种结合，它包括式(Ⅰ)化合物或其生理学上可接受的盐或溶剂化物与另一种治疗剂，特别是溶解血栓剂的结合。上述结合可方便地采用所用药物制剂的形式，而药物制剂包括了上文定义的和药学上接受的载体或赋形剂的结合，它为本专利技术的另一方面。这种结合中的单个组分既可顺序地又可同时地，单独的或以结合形式的药物制剂被施用。当式(Ⅰ)化合物或其生理学上接受的盐或溶剂化物与另一种具有抗上述相同疾病活性的治疗剂联合使用时，每个化合物的剂量可不同于其单独使用时的剂量。合适的剂量对本专业技术人员很容易确定。对人的治疗而言式(Ⅰ)化合物合适的日剂量为0.01mg/kg到30mg/kg，可方便分1到4次使用。所用的实际剂量可视病人的年龄和状况以及用药方式来决定，例如，对全身用药每天合适的剂量为0.1mg/kg到10mg/kg。下面描述的是制备式(Ⅰ)化合物及其盐和溶剂化物的适宜方法。在以后的化学式中，X1、X2、Y1、Y2、R1、R2和R3，除非另有描述，都如上述式(Ⅰ)中所限定;Rp表示一种保护基团而Hal表示卤素，如溴。按照第本文档来自技高网...

【技术保护点】
制备式（Ⅰ）化合物及其盐和溶剂化物的方法，＊＊＊其中Ｘ↑［１］、Ｘ↑［２］和Ｙ↑［１］可以相同或不同，表示ＣＨ或Ｎ；Ｙ↑［２］表示Ｎ，或当Ｙ↑［１］表示Ｎ时，也可表示ＣＨ；Ｒ↑［１］表示氢原子或羟基、Ｃ↓［１－４］烷基或２，２，２－三氟乙基；Ｒ↑［２］表示氢原子，或当Ｘ↑［１］和Ｘ↑［２］都为ＣＨ时，也可表示氟、氯或溴原子或苯基或Ｃ↓［１－４］烷基；Ｒ↑［３］表示氢原子，或当Ｙ↑［１］和Ｙ↑［２］都为Ｎ时，也可表示Ｃ↑［１－４］烷基或羟甲基；该方法包括：（Ａ）将式（Ⅱ）化合物＊＊＊（Ⅱ）烷基化，接着与氨源反应，随后除去羧基保护基可制备Ｒ↑［１］表示氢原子的式（Ⅰ）化合物；或（Ｂ）在碱存在下，用羟胺或其酸加成盐处理式（Ⅲ）化合物＊＊＊（Ⅲ）或其被保护的衍生物，随后除去存在的保护基可制备Ｒ↑［１］表示羟基的式（Ⅰ）化合物；或（Ｃ）用胺Ｒ↑［１］ＮＨ↓［２］（其中Ｒ↑［１］表示Ｃ↓［１－４］烷基或２，２，２－三氟乙基）处理式（Ⅳ）化合物＊＊＊（Ⅳ）（其中Ｒ↑［４］表示烷基），随后除去羧酸保护基可制备Ｒ↑［１］表示Ｃ↓［１－４］烷基或２，２，２－三氟乙基的式（Ⅰ）化合物，或（Ｄ）把被保护的式（Ⅰ）化合物脱去保护基；或（Ｅ）一种式（Ⅰ）化合物互相转换成另一种式（Ⅰ）化合物；以及当得到的是式（Ⅰ）化合物对映体的混合物时，选择性地将该混合物拆分得到所需对映体；和／或当式（Ⅰ）化合物为游离碱时，选择性地将其转化成盐。...

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：B波特，CD埃尔德雷德，HA凯利，
申请(专利权)人：格拉克索公司，
类型：发明
国别省市：GB[英国]