联苯基衍生物制造技术

本发明专利技术公开了式（Ⅰ）的联苯基衍生物及其盐，其中，Ｒ、Ｘ、Ｙ、Ａ↑［１］、Ａ↑［２］、Ａ↑［３］、Ｑ和ｎ如权利要求１定义，它们对中枢神经系统显示出５－羟色胺拮抗性质。（*该技术在2019年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术涉及式Ⅰ的新的联苯基衍生物 其中R 是-C(=NH)-NH2、C(=NH)-NHA3、-C(=NH)-NHAc、-C(=NH)-NHSO2CH3、R2、-CO-NH-Z-R3或-CO-R1，X 是-CONH-、-SO2NH-、-NHCO-或-NHSO2-，Y 是CH或N，A1是H、其中有1-7个H原子可以被F代替的含有1-6个碳原子的烷基、SO2CH3或SO2CF3，A2是H或含有1-6个碳原子的烷基，A3,A5彼此独立地是含有1-6个碳原子的烷基，A6,A7彼此独立地是H或(CH2)pCH3，Q 是H或OA1，R1是4-A5-哌嗪-1-基、4-A5-高哌嗪基、被R4或-Z-R4取代一次的1-吡咯烷基、被R4或-Z-R4取代一次的1-哌啶基(piperidinyl)、N-A5-吡咯烷基-氨基、N-A5-哌啶基-氨基、N-A5-吡咯烷基-Z-氨基或N-A5-哌啶基-Z-氨基、-N(A6)(ZR3)或NA6A7，R2是5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基或5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基，R3,R4彼此独立地是NHA5、N(A5)2、4-吗啉基、1-吡咯烷基或1-哌啶基，Z 是含有1-6个碳原子的亚烷基，n 是0或1，p 是0、1或2，条件是，如果Y是N,X=-CONH-并且n=1，则R≠R2或者R≠-CONA6A7，包括它们的外消旋体和对映体，及其生理可接受的盐和溶剂化物。联苯基酰胺衍生物公开于例如WO 96/31508或记载于P.J.Pauwels,Gen.Pharmac.29卷，No.3,293-303(1997)。在EP 0533267、EP 0533268或WO 94/15920中公开了N-苯甲酰苯胺衍生物。本专利技术的目的是找到具有有价值的性能的新化合物，特别是那些可用于制备药物的化合物。业已发现，式Ⅰ的化合物和其盐具有非常有价值的药物学性质，并具有优良的耐受性。因此，具体而言，它们可作用于中枢神经系统，特别是作为5-羟色胺(5-羟基色胺)的拮抗剂。5-羟色胺分布于中枢神经系统(CNS)、血小板和胃肠道内。存在多种类型的5-羟色胺受体，如5-HT1A、5-HT1B、5-HT1C或5-HT1D。5-HT1C受体近来已被重新命名为5-HT2C。在CNS中传递5-羟色胺的变化例如可缓和心境、精神性运动性活性、食欲、记忆和血压。由血小板释放的5-羟色胺可调停血管痉挛，而胃肠道中游离5-羟色胺水平的改变也可缓和分泌(sectretion)和能动性。药理学研究表明，5-HT1B受体的活化可能导致焦虑和行动的增加，并会导致食物摄取、性活力和攻击性行为降低。进而，选择性阻断中枢5-HT1B/D自体受体应有促进5-HT传递，因而可提供新的抗抑郁治疗方法(P.J.Pauwels,Gen.Pharmac.Vol.29,No.3,293-303(1997))。其它的研究表明，过敏性5-HT1B/D受体在强迫观念与行为性疾病(OCD)的病理生理学中起着重要作用(O.T.Dolberg等，Eur.Neuropsychopharmac.5,161-162(1995))。另一种研究提供了5-HT1B/D受体拮抗剂在5-HT依赖性肿瘤细胞生长中的应用可能性。式Ⅰ的化合物可用于治疗与5-羟色胺能系统中的干扰有关的疾病。这些化合物显示出强大的5-HT1B和/或5-HT1D拮抗性能。具有5-HT1D拮抗性能的化合物可通过在体外人体皮质和天竺鼠纹状体放射配体结合实验中亲合力水平高低来识别，所述实验在下述文献中有述Hoyer等，Neuroscience Letters,1988,85,357-362。化合物对5-HT1A受体的亲合力采用下述文献所述的体外试验测得Gozlan等，Nature,1983,305,140-142。化合物对在牛尾膜中5-HT1D受体(主要构成同源的牛5-HT1B受体)的亲合力以及在从预装入大鼠枕部皮层切片的K+-刺激释放[3H]-5-HT中的5-HT1B拮抗性可类似地由下述文献所述方法测量S.Berg等，J.Med.Chem.1998,41,1934-1942。化合物对大鼠脑中体内5-HT转换的作用可采用5-HTP累积技术(S.Berg等)测量。因而式Ⅰ的化合物可适用于作为治疗中枢神经系统机能性疾病和/或心血管疾病的兽药和人体药物。它们可用于治疗或预防各种CNS疾病，如心境疾病，包括抑郁症和精神抑郁症(dysthymia)，焦虑性疾病包括一般性焦虑症(generalized anxiety)，恐慌性疾病，旷野恐怖症，社会恐怖症，强迫观念与行为性疾病和创伤后紧张性疾病记忆性疾病，包括痴呆、健忘症和与年龄相关的记忆损伤。它们可用于治疗帕金森氏病、帕金森氏病引起的痴呆、精神抑制药引起的帕金森氏病和迟发性运动障碍。进而，它们可用于治疗5-HT-依赖性肿瘤细胞生长，饮食行为疾病，包括神经性厌食症和食欲过盛。此外，它们还可用于治疗以外周性5-HT1B/D受体机能不良相关的心血管疾病，治疗或预防内分泌疾病，血管痉挛，高血压，涉及能动性和分泌改变的胃肠道疾病和性机能障碍。然而，它们特别适用于作为药学活性化合物用作抗焦虑药、抗抑郁药、抗精神病药和/或积极地治疗下述疾病强迫观念与行为性疾病，睡眠机能障碍，迟发性运动障碍，学习机能障碍，依赖于年龄的记忆性疾病，饮食疾病如食欲过盛和/或性机能障碍。因而，式Ⅰ的化合物和其生理学可接受的盐可作为药物活性化合物用作抗焦虑药、抗抑郁药、抗精神病药、精神抑制药和/或抗高血压药，和用于积极地治疗强迫观念与行为性疾病，饮食疾病如食欲过盛，迟发性运动障碍，学习机能障碍和依赖于年龄的记忆性疾病。式Ⅰ的化合物可用作人和兽药的药物活性化合物。它们可进一步用作制备其它药物活性化合物的中间体。因此，本专利技术涉及式Ⅰ的化合物和其盐及溶剂化物，涉及式Ⅰ化合物和其盐及溶剂化物的制备方法，其特征在于a)使式Ⅱ的化合物 其中L是Cl、Br、I或被功能基修饰形成活泼基团的OH基，特别是一种适宜的离去基团，R和A3如前定义，与式Ⅲ的硼酸衍生物反应 其中X、Y、A1、A2、Q和n如前定义，或者b)使式Ⅳ的化合物 其中R和A3如前定义，X′是CO或SO2和L是Cl、Br、I或被功能基修饰形成活泼基团的OH基，特别是一种适宜的离去基团，与式Ⅴ的化合物反应 其中Y、A1、A2、Q和n如前定义，或者c)为制备式Ⅰ的化合物，其中R为-CO-NH-Z-R3或-CO-R1将式Ⅵ的化合物 其中L是Cl、Br、I或游离的或活泼功能基修饰的OH基，X、Y、A1、A2、A3、Q和n如前定义，与式Ⅶ的化合物反应H-R′Ⅶ其中R’为NH-Z-R3或R1并且，Z、R3和R1如前定义，和/或其特征在于，通过以下方式，将式Ⅰ的化合物中的一个或多个基团R、Q、A1和/或A2转化成一个或多个其它基团R、Q、A1和/或A2，ⅰ)将基团R2转化成脒基，ⅱ)将醚基团水解成羟基，ⅲ)将羟基转化成磺酰氧基，和/或将式Ⅰ的碱性化合物通过用酸处理转化成其盐。如果未特地进行其它说明，上面及下面的基团R、X、Y、X’、R’、A1、A2、A3、A5、Q、L和n具有与式Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ、Ⅵ和Ⅶ相同的定义。本专利技术还涉及具有5-羟色胺(5-HT1B和/本文档来自技高网...

【技术保护点】
式Ⅰ的联苯基衍生物＊＊＊ Ⅰ其中Ｒ 是－Ｃ（＝ＮＨ）－ＮＨ↓［２］、－Ｃ（＝ＮＨ）－ＮＨＡ↑［３］、－Ｃ（＝ＮＨ）－ＮＨＡｃ、－Ｃ（＝ＮＨ）－ＮＨＳＯ↓［２］ＣＨ↓［３］、Ｒ↑［２］、－ＣＯ－ＮＨ－Ｚ－Ｒ↑［３］或－ＣＯ－Ｒ↑［ １］，Ｘ 是－ＣＯＮＨ－、－ＳＯ↓［２］ＮＨ－、－ＮＨＣＯ－或－ＮＨＳＯ↓［２］－，Ｙ 是ＣＨ或Ｎ，Ａ↑［１］ 是Ｈ、其中有１－７个Ｈ原子可以被Ｆ代替的含有１－６个碳原子的烷基、ＳＯ↓［２］ＣＨ↓［３］或ＳＯ↓［２］ＣＦ↓［３］ ，Ａ↑［２］ 是Ｈ或含有１－６个碳原子的烷基，Ａ↑［３］，Ａ↑［５］ 彼此独立地是含有１－６个碳原子的烷基，Ａ↑［６］，Ａ↑［７］ 彼此独立地是Ｈ或（ＣＨ↓［２］）↓［ｐ］ＣＨ↓［３］，Ｑ 是Ｈ或ＯＡ↑［１］，Ｒ↑［１］ 是４－Ａ↑［５］－哌嗪－１－基、４－Ａ↑［５］－高哌嗪基、被Ｒ↑［４］或－Ｚ－Ｒ↑［４］取代一次的１－吡咯烷基、被Ｒ↑［４］或－Ｚ－Ｒ↑［４］取代一次的１－哌啶基、Ｎ－Ａ↑［５］－吡咯烷基－氨基、Ｎ－Ａ↑［５］－哌啶基－氨基、Ｎ－Ａ↑［５］－吡咯烷基－Ｚ－氨基或Ｎ－Ａ↑［５］－哌啶基－Ｚ－氨基、－Ｎ（Ａ↑［６］）（ＺＲ↑［３］）或ＮＡ↑［６］Ａ↑［７］，Ｒ↑［２］ 是５－甲基－１，３，４－＊二唑－２－基或５－甲基－１，２，４－＊二唑－３－基，Ｒ↑［３］，Ｒ↑［４］ 彼此独立地是ＮＨＡ↑［５］、Ｎ（Ａ↑［５］）↓［２］、４－吗啉基、１－吡咯烷基或１－哌啶基，Ｚ 是含有１－６个碳原子的亚烷基，ｎ 是０或１，ｐ 是０、１或２，条件是，如果Ｙ是Ｎ，Ｘ＝－ＣＯＮＨ－并且ｎ＝１，则Ｒ≠Ｒ↑［２］或 者Ｒ≠－ＣＯＮＡ↑［６］Ａ↑［７］，包括外消旋体和对映体，及其生理可接受的盐和溶剂化物。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】EP 1998-7-20 98113488.51.式Ⅰ的联苯基衍生物 其中R 是-C(=NH)-NH2、-C(=NH)-NHA3、-C(=NH)-NHAc、-C(=NH)-NHSO2CH3、R2、-CO-NH-Z-R3或-CO-R1，X 是-CONH-、-SO2NH-、-NHCO-或-NHSO2-，Y 是CH或N，A1是H、其中有1-7个H原子可以被F代替的含有1-6个碳原子的烷基、SO2CH3或SO2CF3，A2是H或含有1-6个碳原子的烷基，A3,A5彼此独立地是含有1-6个碳原子的烷基，A6,A7彼此独立地是H或(CH2)pCH3，Q 是H或OA1,R1是4-A5-哌嗪-1-基、4-A5-高哌嗪基、被R4或-Z-R4取代一次的1-吡咯烷基、被R4或-Z-R4取代一次的1-哌啶基、N-A5-吡咯烷基-氨基、N-A5-哌啶基-氨基、N-A5-吡咯烷基-Z-氨基或N-A5-哌啶基-Z-氨基、-N(A6)(ZR3)或NA6A7,R2是5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基或5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基，R3,R4彼此独立地是NHA5、N(A5)2、4-吗啉基、1-吡咯烷基或1-哌啶基，Z 是含有1-6个碳原子的亚烷基，n 是0或1，p 是0、1或2，条件是，如果Y是N,X=-CONH-并且n=1，则R≠R2或者R≠-CONA6A7，包括外消旋体和对映体，及其生理可接受的盐和溶剂化物。2.根据权利要求1的式Ⅰ化合物，a)N-[4-甲氧基-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-2’-甲基-4’-脒基-联苯基-4-甲酰胺；b)N-[4-甲氧基-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-2’-甲基-4’-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-联苯基-4-磺酰胺；c)N-[4-甲氧基-3-(N-甲基-吡咯烷-3-基)-苯基]-2’-甲基-4’-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-联苯基-4-甲酰胺；d)N-[4-甲氧基-3-(N-甲基-吡咯烷-3-基)-苯基]-2’-甲基-4’-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-联苯基-4-磺酰胺；e)N-[4-甲氧基-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-2’-甲基-4’-[4-甲基-哌嗪-1-羰基)-联苯基-4-甲酰胺；及其生理可接受的盐和溶剂化物。3．一种权利要求1所述式Ⅰ化合物和其盐和溶剂化物的制备方法，其特征在于，a)使...

【专利技术属性】
技术研发人员：H博特彻，C范阿姆斯特丹，J哈丁，HV威克斯特里姆，廖毅，
申请(专利权)人：默克专利股份有限公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]