哌啶基取代的环己烷-1,4-二胺制造技术

本发明专利技术涉及式（Ⅰ）哌啶取代的环己烷－１，４－二胺化合物及其药学上可接受的形式，它们可作为治疗良性前列腺肥大和下尿道症状的α↓［１ａ］／α↓［１ｄ］肾上腺素受体调节剂。本发明专利技术还涉及含所述新化合物的药用组合物、制备这些新化合物的新方法和作为药物的新用途以及治疗方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】,4-二胺的制作方法相关申请交叉参考本专利技术申请要求2005年3月22日提交的美国临时专利申请序号60/664302的权益，其通过引用而整体结合到本文中。专利
本专利技术涉及新化合物，更尤其涉及作为选择性α1a/α1d肾上腺素受体调节剂的新的哌啶取代的环己烷-1，4-二胺，这些化合物用于治疗良性前列腺肥大和/或下尿道症状。本专利技术还涉及含有所述新化合物的药用组合物；制备这些新化合物的新方法；这些化合物作为α1a/α1d肾上腺素受体调节剂的用途和作为药物的新用途；以及治疗方法。 相关技术 去甲肾上腺素和肾上腺素通过肾上腺素能受体(AR)发挥作用，这些受体是许多重要的治疗药物的靶。α1-AR在平滑肌收缩控制中起主要作用，且对血压、鼻充血、前列腺功能和其它过程控制也很重要(Harrison等，Trends Pharmacol Sci；1991；62-67)。最初，按照药理学特性将α1-AR分为两个亚型，α1a和α1b(Morrow and Creese，Mol.Pharmacol；1986；29231-330；Minneman等，Mol.Pharmacol；1988；33509-514)。已在包括人在内的多种物种中克隆了这些编码不同α1-AR亚型(α1a、α1b和α1d)的3种基因(Schwinn等，J.Biol Chem；1990；2658183-8189；Ramarao等，J Biol Chem；1992；26721936-21945；Bruno等，Biochem Biophys Res Commun；1991；1791485-1490)。按照一系列拮抗剂化合物的相对结合亲和力大小，可将这3种克隆的α1-AR彼此完全区分。公认α1a-AR和α1b-AR对应于药理学上定义的α1a-AR和α1b-AR，而α1d-AR的功能性作用不很清楚，尽管它似乎调节某些血管收缩(Goetz等，Eur J Parmacol；1991；272R5-R6)。如同其它AR，α1-AR是G蛋白偶联受体超级家族的成员，且在大多数细胞中，对激活所有α1-AR亚型的主要功能性反应是细胞内Ca2+增加。 良性前列腺增生(BPH)是前列腺的非恶性增大，是大部分老龄男性群体下尿道症状(LUTS)的主要原因。症状例如紧张、踌躇、滴落、弱流和排空不完全属于排泄或阻塞性症状。阻塞性症状主要因前列腺的物理实质增大(静态因素)和前列腺基质和膀胱颈的平滑肌紧张性增加(动态因素)对尿道形成的压力所致(Caine，J Urol；1986；1361-4)。与BPH有关的刺激性或贮存症状是尿频、尿急、夜尿症、尿痛和灼烧感。患者感觉这些症状比阻塞性症状更烦脑。当因膀胱出口阻塞导致尿流减少时，膀胱基底周围的壁增厚，并发生机能亢进。 功能性研究确定，通过α1-AR维持前列腺平滑肌紧张性，且这些受体调节阻塞的动态因素。α1-AR拮抗剂已成功用于治疗与BPH有关的阻塞性症状(Jardin等，Scientific Communications Int；1998；pp559-632)。另外，α1a-AR亚型包括人前列腺平滑肌中的大多数α1-AR，并已证实在该组织中调节收缩。最初作为抗高血压药物引入的α1-AR拮抗剂在治疗BPH中越来越重要。α1-AR拮抗剂降低前列腺和下尿道中平滑肌紧张性，因而使膀胱出口松驰并增加尿流量。非选择性α1-阻滞剂的主要缺点是它们的副作用特性，尤其是导致以下症状的血管舒张头晕、体位性低血压、虚弱和间歇性晕厥。因此，需要在下尿道阻断α1-AR但不拮抗负责维持血管紧张性的α1-AR。 多种因素可能涉及下尿道症状。因为β-AR控制调节收缩的α1-AR的缘故，通过肾上腺素能刺激膀胱可导致松弛。膀胱收缩主要由毒蕈碱受体调节。某些研究表明，因膀胱出口阻塞或其它疾病所致亢进性膀胱中，α1-AR的影响增加(Perlberg等，Urology；1982；20524-527)；Restorick and Mundy，Br J Urol；1989；6332-35)。但是在另一项研究中，发现正常的和因出口阻塞所致肥大膀胱之间的α1-AR受体功能并无差异(Smith and Chapple，Neurolog Urodyn；1994；12414-415)。仍不清楚哪个α1-AR在人膀胱中占支配地位。有一项研究报道称，α1a亚型mRNA在膀胱的穹窿、基底和三角区中占优势(Walden等，J Urol；1997；157414-415)。另一项报道称，在mRNA和蛋白水平上，α1d亚型在α1-AR中占66％，而α1a亚型占总数34％，没有α1b亚型存在的迹象(Malloy等，J Urol； 1998；160937-943)。似乎仅选择性拮抗α1-AR亚型的药物对BPH的刺激性症状几乎无影响。据报道，α1亚型选择性化合物Ro-70004的临床研究已中断，因为发现它治疗这些症状的效果不佳(Blue等，Abstract 5th International Consultation onBPH(第5届国际BPH研讨会摘要)(6月25-28)2000)。α1d-AR可能参于调节这些刺激性症状；但是，这些α1d-AR的位置未知(Piascik andPerez，J Pharmacol Exp Ther；2001；298403-410)。 研究证实，α1拮抗剂对流至猫膀胱的交感性和体细胞流出物具有中枢神经系统(CNS)抑制作用(Danuser and Thor，J Urol；1995；1531308-1312；Ramage and Wyllie，Eur J Pharmacol；1995；294645-650)。鞘内给予正常大鼠和出口阻塞所致继发性膀胱肥大的大鼠多沙唑嗪，均造成排尿压下降(Ishizuka等，Br J Pharmacol；1996；117962-966)。这些作用可能是因为脊髓和神经节中副交感神经活性减少所致。用膀胱亢进的自发性高血压大鼠进行的其它研究证明，只有通过鞘内给予α1-AR拮抗剂才能恢复正常排尿(Persson等，Am J Physiol；1998；275R1366-1373，Steers等，1999；Exp Physiol；84137-147)。在膀胱附近的动脉内给予拮抗剂或切除周围去甲肾上腺素能神经，对这些动物的膀胱活动过度无影响，表明脊髓中的α1-AR控制膀胱活性。脊髓α1-AR可能也是药理性治疗人BPH症状的重要靶。发现所有3种α1-AR亚型mRNA均遍及人脊髓，但是存在的α1d亚型mRNA水平是其它亚型的2倍，尤其在腹部骶骨运动神经元和植物性副交感途径中(Stafford-Smith等，Mol Brain Res；1998；63234-261)。这些可能对药理性阻断CNS中的α1d-AR、减少BPH症状有临床优点。 拮抗CNS和膀胱中的α1d-AR可能是减少BPH的刺激性或充满症状和改善患者症状评分的重要活性。坦洛新(Flomax，Yamanuchiand Boehringer Ingelheim)是α1-AR拮抗剂，它对α1a和α1d亚型的选择性比α1b亚型高约15倍。给予BPH患者坦洛新的大规模临床试验表明阻塞和刺激性症状均有改善，但是发本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式（Ⅰ）化合物或其药学上可接受的形式，＊＊＊其中：Ｒ↓［１］选自（１）芳基，（２）芳基－Ｃ↓［１－８］烷基，（３）Ｃ↓［３－８］环烷基，（４）Ｃ↓［３－８］环烷基－Ｃ↓［１－８］烷基，（５）杂芳基，（６）杂芳基－Ｃ↓［１－８］烷基，（７）杂环基，和（８）杂环基－Ｃ↓［１－８］烷基，其中各芳基、Ｃ↓［３－８］环烷基、杂芳基和杂环基任选被１、２、３或４个取代基取代，所述取代基独立选自：（ｉ）Ｃ↓［１－８］烷基，（ｉｉ）Ｃ↓［１－８］烷氧基，（ｉｉｉ）Ｃ↓［１－８］烷氧基－Ｃ↓［１－８］烷基，（ｉｖ）卤代Ｃ↓［１－８］烷基，（ｖ）卤代Ｃ↓［１－８］烷氧基，（ｖｉ）羟基－Ｃ↓［１－８］烷基，（ｖｉｉ）Ｃ↓［１－８］烷氧基－羰基，（ｖｉｉｉ）被取代基取代的ＳＯ↓［２］，所述取代基选自Ｃ↓［１－８］烷基、Ｃ↓［３－８］环烷基、芳基、杂芳基和杂环基，（ｉｘ）任选被Ｃ↓［１－８］烷基一或二取代的氨基，（ｘ）氰基，（ｘｉ）卤素，（ｘｉｉ）羟基，（ｘｉｉｉ）硝基，（ｘｉｖ）任选在氨基上被Ｃ↓［１－８］烷基一或二取代的氨基－Ｃ↓［１－８］烷基，（ｘｖ）芳基－Ｃ↓［１－８］烷基，（ｘｖｉ）芳基－Ｃ↓［１－８］烷氧基，（ｘｖｉｉ）杂芳基－Ｃ↓［１－８］烷基，（ｘｖｉｉｉ）杂环基－Ｃ↓［１－８］烷基；（ｘｉｘ）被取代基取代的Ｃ（Ｏ），所述取代基选自氢、Ｃ↓［１－８］烷基、Ｃ↓［３－８］环烷基、芳基、杂芳基和杂环基，（ｘｘ）被取代基取代的Ｓ（Ｏ），所述取代基选自Ｃ↓［１－８］烷基、Ｃ↓［３－８］环烷基、芳基、杂芳基和杂环基，（ｘｘｉ）在氮上被两个取代基取代的Ｃ（Ｏ）Ｎ，所述取代基选自氢、Ｃ↓［１－８］烷基、Ｃ↓［３－８］环烷基、芳基、杂芳基和杂环基，（ｘｘｉｉ）在氮上被两个取代基取代的ＳＯ↓［２］Ｎ，所述取代基选自氢、Ｃ↓［１－８］烷基、Ｃ↓［３－８］环烷基、芳基、杂芳基和杂环基，（ｘｘｉｉｉ）在硫上被取代基取代的ＮＨＳＯ↓［２］，所述取代基选自Ｃ↓［１－８］烷基、Ｃ↓［３－８］环烷基、芳基、杂芳基和杂环基，（ｘｘｉｖ）在羰基上被取代基取代的ＮＨＣ（Ｏ），所述取代基选自氢、Ｃ↓［１－８］烷基、Ｃ↓［３－８］环烷基、芳基、杂芳基和杂环基，（ｘｘｖ）在氮上被两个取代基取代的ＮＨＳＯ↓［２］Ｎ，所述取代基选自氢、Ｃ↓［１－８］烷基、Ｃ↓［３－８］环烷基、芳基、杂芳基和杂环基，（ｘｘｖｉ）在氮上被两个取代基取代的ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ，所述取代基选自氢...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：G丘，S李，PJ康诺利，VL普利托，J刘，SA米德尔顿，
申请(专利权)人：詹森药业有限公司，
类型：发明
国别省市：BE[]