新化合物制造技术

本发明专利技术涉及具有药理活性的新化合物，它们的制备方法，含有它们的组合物以及它们在治疗ＣＮＳ疾病中的用途。（*该技术在2018年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及具有药理活性的新化合物，它们的制备方法，含有它们的组合物以及它们在治疗CNS疾病中的用途。EPA 0 021 580和EPA 0 076 072公开了具有抗心律失常活性的磺胺衍生物。现在已经发现了一类结构上有很大差异的化合物，其对5HT6受体具有拮抗活性。5HT6受体拮抗剂被认为对治疗某些CNS疾病有效，这些CNS疾病包括焦虑，抑郁，癫痫症，强迫观念与行为病，偏头痛，阿尔茨海默氏病，睡眠紊乱(包括24小时节律紊乱)，进食紊乱如食欲不振和食欲过盛，恐慌发作，滥用药物脱瘾如可卡因，酒精，尼古丁和苯并二吖庚因，精神分裂症，以及与脊椎创伤和/或脑外伤如脑积水相关的疾病。人们希望本专利技术化合物能利于提高认知记忆力，还希望本专利技术化合物能用于治疗某些GI(肠胃)病，如IBS(过敏性肠综合征)。因此，本专利技术首先是提供了式(I)化合物或其盐， 其中P是苯基，萘基，蒽基，双环杂环，三环杂芳香环或5-7员杂环，每个环含有1-4个选自氧，氮或硫的杂原子；A是单键，C1-6亚烷基，C1-6亚烯基；B是SO2；R1是卤素，任选被一个或多个氟原子取代的C1-6烷基，C3-6环烷基，C2 -6链烯基，C2-6炔基，C1-6烷酰基，C1-6烷氧基，OCF3，羟基，羟基C1 -6烷基，羟基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，硝基，氰基，NR10R11，其中R10和R11分别是氢，C1-6烷基或任选被取代苯基，SR11，其中R11定义如上，或者R1是任选被取代的苯基，萘基，双环杂环或5-7员杂环，其中每个环含有1-4个选自氧，氮或硫的杂原子，或者R1与第二个取代基R1一起形成-O-CH2-O-，-O-CH2CH2-O-，-CH2CH2CH2-或-CH2CH2CH2CH2-；n是0，1，2，3，4，5或6；R2是氢，C1-6烷基，芳基C1-6烷基，或与P一起形成5-8员环，该环可任选被一个或多个C1-6烷基取代；R3是氢，卤素，C1-6烷基，C3-6环烷基，C1-6烷酰基，任选被一个或多个氟原子取代的C1-6烷氧基，羟基，羟基C1-6烷基，羟基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，硝基，三氟甲基，氰基或芳基，或者与R5一起形成任选被一个或多个C1-6烷基取代的(CH2)2O(CH2)3O；R4是-X(CH2)p-R6，其中，X是单键，CH2，O，NH或N-烷基，p是0-6，而R6是任选取代的4-7员杂环，环中含有1-3个选自氮，硫和氧的杂原子，或R6是NR7R8，其中，R7和R8分别是氢，C1-6烷基或芳基C1-6烷基；及R5是基团R3，或与R3一起形成任选被一个或多个C1-6烷基取代的(CH2)2O或(CH2)3O。无论是单独还是作为其它基团的一部分，C1-6烷基可以是直链或支链的。本文所用术语芳基包括苯基和萘基。当一个基团被定义为“任选被取代的”时，除非另有说明，合适的取代基包括卤素，C1-6烷基，C3-6环烷基，C1-6烷酰基，任选被一个或多个氟原子取代的C1-6烷氧基，羟基，羟基C1-6烷基，羟基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，硝基，三氟甲基或氰基。当P是双环杂环时，合适的例子有苯并噻酚，吲哚，喹啉或异喹啉。双环杂环还可以是部分饱和的。当P是三环杂芳香环时，合适的实例包括二苯并呋喃。合适的5-7员杂环包括噻吩基，呋喃基，吡咯基，三唑基，咪唑基，噁唑基，噻唑基，噁二唑基，异噻唑基，异噁唑基，噻二唑基，吡啶基，嘧啶基，吡咯烷基和吡嗪基。杂环可以通过适当碳原子，或者如果有氮原子存在，通过氮原子与分子的其余部分相连。优选的P是苯基或萘基。合适的A是单键，亚甲基或亚乙基，或-CH＝CH-基团。优选的A是单键或亚甲基。当R1是双环杂环或5-7员杂环时，合适的实例包括在P定义中所列那些。应该理解，当R1与第二种R1取代基结合时，两个取代基必须连到P环的相邻原子上。因此，当P是苯基时，亚甲基二氧基苯基，亚乙基二氧基苯基，1，2-二氢化茚和四氢萘都属于本专利技术范围。合适的R1是氢，卤素，苯基，C1-6烷氧基，最优选OMe，SR11，最优选SMe或任选被一个或多个氟原子取代的C1-6烷基，例如，甲基或三氟甲基。优选的R1是卤素。优选的n是0，1，2，3或4。合适的R2是氢，甲基或与基团P一起形成5-6员环。应该理解，当基团P和R2连在一起时，后者必须与P环上相邻的碳原子相连，即与基团A为相邻关系。应该理解，当R3/R5基团连在一起时，这两个基团必须与苯环上相邻的碳原子相连。优选的R3是基团R5，尤其是氢。优选的R4与取代基B是间位。优选的X是键，p是0，R6是任选取代的5-7员杂环。该杂环可以通过碳原子，或者如果存在氮原子，则通过氮原子与分子的其余部分相连。这些环上任选的取代基可以在碳原子和/或氮原子上，包括C1-6烷基，尤其是甲基或NR9R10，其中R9和R10分别为氢或C1-6烷基。更优选的R4是任选取代的哌嗪。最优选的R4是N-甲基哌嗪或NH-哌嗪。优选的R5是与取代基B对位的。合适的R5是C1-6烷氧基，优选R5是甲氧基。本专利技术具体化合物包括4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-萘-1-基苯磺酰胺，N-(4-氯萘-1-基)-4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯磺酰胺，N-(3-溴苯基)-4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯磺酰胺，N-(3，4-二氯苄基)-4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯磺酰胺，6-氯-2-[4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯磺酰基]-1，2，3，4-四氢异喹啉，1-[4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯磺酰基]-6-三氟甲基-2，3-二氢-1H-吲哚，N-(3-氯苯基)-4-甲氧基-N-甲基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯磺酰胺，1-[4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯磺酰基]-7-三氟甲基-1，2，3，4-四氢喹啉，N-(3-碘-4-甲基苯基)-4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯磺酰胺，N-(5-碘-2-甲基苯基)-4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯磺酰胺，N-(3，4-亚甲基二氧基苯基)-4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯磺酰胺，6-氯-1-[4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯磺酰基]-5-甲基-2，3-二氢-1H-吲哚，7，8-二氯-2-[4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯磺酰基]-1，2，3，4-四氢异喹啉，7，8-二甲氧基-2-[4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯磺酰基]-1，2，3，4-四氢异喹啉，5-溴-2-[4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯磺酰基]-1，2，3，4-四氢异喹啉，8-氯-7-甲氧基-2-[4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯磺酰基]-1，2，3，4-四氢异喹啉，6，7-二甲氧基-2-[4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯磺酰基]-1，2，3，4-四氢异喹啉，2-[4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯磺酰基]-7-苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉，8-溴-7-甲氧基-2-[4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯磺酰基]-1，2，3，4-四氢异喹啉，5，6-二氯-2-[4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯磺酰基]本文档来自技高网...

【技术保护点】
式（Ⅰ）化合物或其盐，＊＊＊ （Ⅰ）其中Ｐ是苯基，萘基，蒽基，双环杂环，三环杂芳香环或５－７员杂环，每个环含有１－４个选自氧，氮或硫的杂原子；Ａ是单键，Ｃ↓［１－６］亚烷基，或Ｃ↓［１－６］亚烯基；Ｂ是ＳＯ↓［２］； Ｒ↑［１］是卤素，任选被一个或多个氟原子取代的Ｃ↓［１－６］烷基，Ｃ↓［３－６］环烷基，Ｃ↓［２－６］链烯基，Ｃ↓［２－６］炔基，Ｃ↓［１－６］烷酰基，Ｃ↓［１－６］烷氧基，ＯＣＦ↓［３］，羟基，羟基Ｃ↓［１－６］烷基，羟基Ｃ↓［１－６］烷氧基，Ｃ↓［１－６］烷氧基Ｃ↓［１－６］烷氧基，硝基，氰基，ＮＲ↑［１０］Ｒ↑［１１］，其中Ｒ↑［１０］和Ｒ↑［１１］分别是氢，Ｃ↓［１－６］烷基或任选被取代的苯基，ＳＲ↑［１１］，其中Ｒ↑［１１］定义如上，或者Ｒ↑［１］是任选被取代的苯基，萘基，双环杂环或５－７员杂环，其中每个环含有１－４个选自氧，氮或硫的杂原子，或者Ｒ↑［１］与第二种Ｒ↑［１］取代基一起形成－Ｏ－ＣＨ↓［２］－Ｏ－，－Ｏ－ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］－Ｏ－，－ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］－或－ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］－；ｎ是０，１，２，３，４，５或６；Ｒ↑［２］是氢，Ｃ↓［１－６］烷基，芳基Ｃ↓［１－６］烷基，或与Ｐ一起形成５－８员环，该环可任选被一个或多个Ｃ↓［１－６］烷基取代；Ｒ↑［３］是氢，卤素 ，Ｃ↓［１－６］烷基，Ｃ↓［３－６］环烷基，Ｃ↓［１－６］烷酰基，任选被一个或多个氟原子取代的Ｃ↓［１－６］烷氧基，羟基，羟基Ｃ↓［１－６］烷基，羟基Ｃ↓［１－６］烷氧基，Ｃ↓［１－６］烷氧基Ｃ↓［１－６］烷氧基，硝基，三氟甲基，氰基或芳基，或者，与Ｒ↑［５］一起形成任选被一个或多个Ｃ↓［１－６］烷基取代的（ＣＨ↓［２］）↓［２］Ｏ或（ＣＨ↓［２］）↓［３］Ｏ；Ｒ↑［４］是－Ｘ（ＣＨ↓［２］）↓［ｐ］－Ｒ↑［６］，其中，Ｘ是单键，ＣＨ↓［２］，Ｏ，ＮＨ或Ｎ－烷基，ｐ是０－ ６，而Ｒ↑［６］是任选取代的４－７员杂环，环中含有１－３个选自氮，硫和氧的杂原子，或Ｒ↑［６］是ＮＲ↑［７］Ｒ↑［８］，其中，Ｒ↑［７］和Ｒ↑［８］分别是氢，Ｃ↓［１－６］烷基或芳基Ｃ↓［１－６］烷基；及Ｒ↑［５］是基团Ｒ↑［３］，或与 Ｒ↑［３］一起形成任选被一个或多个Ｃ↓［１－６］烷基取代的（ＣＨ↓［２］）↓［２］Ｏ或（ＣＨ↓［２］）↓［３］Ｏ。...

【技术特征摘要】
GB 1997-7-11 9714530.4;GB 1997-11-19 9724530.21.式(I)化合物或其盐，其中P是苯基，萘基，蒽基，双环杂环，三环杂芳香环或5-7员杂环，每个环含有1-4个选自氧，氮或硫的杂原子；A是单键，C1-6亚烷基，或C1-6亚烯基；B是SO2；R1是卤素，任选被一个或多个氟原子取代的C1-6烷基，C3-6环烷基，C2 -6链烯基，C2-6炔基，C1-6烷酰基，C1-6烷氧基，OCF3，羟基，羟基C1 -6烷基，羟基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，硝基，氰基，NR10R11，其中R10和R11分别是氢，C1-6烷基或任选被取代的苯基，SR11，其中R11定义如上，或者R1是任选被取代的苯基，萘基，双环杂环或5-7员杂环，其中每个环含有1-4个选自氧，氮或硫的杂原子，或者R1与第二种R1取代基一起形成-O-CH2-O-，-O-CH2CH2-O-，-CH2CH2CH2-或-CH2CH2CH2CH2-；n是0，1，2，3，4，5或6；R2是氢，C1-6烷基，芳基C1-6烷基，或与P一起形成5-8员环，该环可任选被一个或多个C1-6烷基取代；R3是氢，卤素，C1-6烷基，C3-6环烷基，C1-6烷酰基，任选被一个或多个氟原子取代的C1-6烷氧基，羟基，羟基C1-6烷基，羟基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，硝基，三氟甲基，氰基或芳基，或者，与R5一起形成任选被一个或多个C1-6烷基取代的(CH2)2O或(CH2)3O；R4是-X(CH2)p-R6，其中，X是单键，CH2，O，NH或N-烷基，p是0-6，而R6是任选取代的4-7员杂环，环中含有1-3个选自氮，硫和氧的杂原子，或R6是NR7R8，其中，R7和R8分别是氢，C1-6烷基或芳基C1-6烷基；及R5是基团R3，或与R3一起形成任选被一个或多个C1-6烷基取代的(CH2)2O或(CH2)3O。2.根据权利要求1的化合物，其中P是苯基或萘基。3.根据权利要求1或2的化合物，其中R1是氢，卤素，C1-6烷氧基或任选被一个或多个卤原子取代的C1-6烷基。4.根据权利要求1-3之一的化合物，其中R4是任选被取代的哌嗪环。5.根据权利要求1-4之一的化合物，其中R5是甲氧基。6.根据权利要求1的化合物，它们是4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-萘-1-基苯磺酰胺，N-(4-氯萘-1-基)-4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯磺酰胺，N-(3-溴苯基)-4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯磺酰胺，N-(3，4-二氯苄基)-4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯磺酰胺，6-氯-2-[4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯磺酰基]-1，2，3，4-四氢异喹啉，1-[4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯磺酰基]-6-三氟甲基-2，3-二氢-1H-吲哚，N-(3-氯苯基)-4-甲氧基-N-甲基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯磺酰胺，1-[4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯磺酰基]-7-三氟甲基-1，2，3，4-四氢喹啉，N-(3-碘-4-甲基苯基)-4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯磺酰胺，N-(5-碘-2-甲基苯基)-4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯磺酰胺，N-(3，4-亚甲基二氧基苯基)-4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯磺酰胺，6-氯-1-[4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯磺酰基]-5-甲基-2，3-二氢-1H-吲哚，7，8-二氯-2-[4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯磺酰基]-1，2，3，4-四氢异喹啉，7，8-二甲氧基-2-[4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯磺酰基]-1，2，3，4-四氢异喹啉，5-溴-2-[4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯磺酰基]-1，2，3，4-四氢异喹啉，8-氯-7-甲氧基-2-[4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯磺酰基]-1，2，3，4-四氢异喹啉，6，7-二甲氧基-2-[4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯磺酰基]-1，2，3，4-四氢异喹啉，2-[4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯磺酰基]-7-苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉，8-溴-7-甲氧基-2-[4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯磺酰基]-1，2，3，4-四氢异喹啉，5，6-二氯-2-[4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯磺酰基]-1，2，3，4-四氢异喹啉，5，8-二甲氧基-2-[4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯磺酰基]-1，2，3，4-四氢异喹啉，6-碘-1-[4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯磺酰基]-5-甲硫基-2，3-二氢-1H-吲哚，N-(3，4-二氯苯基)-4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯磺酰胺，N-(3-碘苯基)-4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯磺酰胺，6，7，8-三甲氧基-2-[4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯磺酰基]-1，2，3，4-四氢异喹啉，2-[4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯磺酰基]-6-吡啶-3-基-2，3-二氢-1H-吲哚，2-[4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯磺酰基]-5-吡啶-3-基-2，3-二氢-1H-吲哚，1-[4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯磺酰基]-1，2，3，5-四氢吡咯并[2，3-f]吲哚，1-(4-甲氧基-3-哌嗪-1-基苯磺酰基)-7-三氟甲基-1，2，3，4-四氢喹啉，N-(3-溴苯基)-4-甲氧基-3-哌嗪-1-基苯磺酰胺，N-(2-氟苯基)-4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯磺酰胺，N-(2-三氟甲氧基苯基)-4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯磺酰胺，N-(2-溴-4-甲基苯基)-4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯磺酰胺，N-(4-碘苯基)-4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯磺酰胺，N-(9，10-二氧-9，10-二氢蒽-1-基)-4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯磺酰胺，N-(2-羟基甲基苯基)-4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯磺酰胺，4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(2-甲磺酰基苯基)-苯磺酰胺，4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(5，6，7，8-四氢萘-1-基)-苯磺酰胺，N-(2-乙基苯基)-4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯磺酰胺，4-甲氧基-N-(2-甲基苯基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯磺酰胺，N-(3，4-二甲基苯基)-4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯磺酰胺，4-甲氧基-N-(2-甲氧基-6-甲基苯基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯磺酰胺，N-(3-氟-5-吡啶-3-基苯基)-4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯磺酰胺，8-氯-2-[4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯磺酰基]-1，2，3，4-四氢异喹啉，N-(2-氯-4-氟苯基)-4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯磺酰胺，N-(2-三氟甲基苯基)-4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯磺酰胺，4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-喹啉-7-基苯磺酰胺(E47)，N-(4-溴苯基)-4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯磺酰胺，N-(3-溴-4-甲基苯基)-4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯磺酰胺，N-(3-溴-2-甲基苯基)-4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯磺酰胺，4-甲氧基-N-(2-甲氧基二苯并呋喃-3-基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯磺酰胺，N-(4-环己基苯基)-4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯磺酰胺，N-(2-碘苯基)-4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯磺酰胺，N-(2-氯-4-碘苯基)-4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯磺酰胺，N-(2-溴-4-氟苯基)-4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯磺酰胺，N-[4-(4-氯苯基)噻唑-2-基]-4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯磺酰胺，4-甲氧基-N-(3-甲基苯基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)...

【专利技术属性】
技术研发人员：SM布洛米格，SF莫斯，
申请(专利权)人：史密丝克莱恩比彻姆有限公司，
类型：发明
国别省市：GB[英国]