螺环环己烷衍生物制造技术

本发明专利技术涉及螺环环己烷衍生物，它们的生产方法，含有所述化合物的药剂和螺环环己烷衍生物用于生产药剂的用途。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
螺环环己烷衍生物 本申请是申请号为200380108583.X申请的分案申请，申请号为200380108583. X 申请的申请日是2003年11月5日，申请人是格吕伦塔尔有限公司。 本专利技术涉及螺环环己烷衍生物，它们的制备方法，包括这些化合物的药物以及螺 环环己烷衍生物用于制备药剂的用途。 十七肽伤害感受素(nocic印tin，又名致痛素)是0RL1(阿片受体样)受体的内源 性配体(Meunier等人，Nature 377， 1995，第532-535页)，它属于阿片受体的家族和在大 脑和脊髓的许多部位被发现，并且具有对0RL1受体的高亲合力。0RL1受体与ii， k和S 阿片受体同源，伤害感受素肽的氨基酸序列与已知阿片样肽的那些具有显著相似性。由伤 害感受素诱发的受体活化经由与GiA)蛋白偶联导致了腺苷酸环化酶的抑制(Meunier等人， Nature 377，1995，第532-535页)。 伤害感受素肽在各种动物模型中脑室间给药之后显示了感受伤害前和痛觉过敏 活性(Reinscheid等人，Science 270， 1995，第792-794页)。这些发现可以解释为应激诱 发的痛觉丧失的抑制(Mogil等人，Neuroscience 75， 1996，第333-337页)。在该方面， 还可以证明伤害感受素的抗焦虑活性(Jenck等人，Proc. Natl. Acad. Sci. USA 94,1997， 14854-14858)。 另一方面，还可以证明伤害感受素在各种动物模型中的抗伤害感受效应，尤其在 鞘内给药之后。伤害感受素在各种疼痛模型中，例如在鼠的尾部轻弹试验中具有抗伤害感 受作用(King等人，Neurosci. Lett. ，223， 1997， 113-116)。同样可以证明伤害感受素在神 经原性疼痛模型中的抗伤害感受作用，这是特别有意义的，由于伤害感受素的活性在脊神 经的轴突断伤(axotomy)以后增加。这与普通阿片样物质相反，它的活性在这些条件下降 低(Abdulla和Smith, J. Neurosci. ， 18， 1998，第9685-9694页)。 0RL1受体而且还在其它生理和病理生理过程的调节中被牵涉。它们尤其包括学习 和记忆发展(Manabe等人，Nature, 394， 1997，第577-581页)，听力(Nishi等人，EMB0 J.， 16， 1997，第1858-1864页)和许多其它过程。Calo等人的评论文章(Br. J. Pharmacol.， 129， 2000， 1261-1283)给出了其中0RL1受体起作用或高度可能起作用的适应证或生物过 程的概述。它尤其提到了 痛觉丧失，食物摄入的剌激和调节，对P-激动剂比如吗啡的影 响，戒断症状的治疗，阿片样物质的成瘾潜力的降低，抗焦虑，运动活动的调节，记忆损害， 癫痫症；神经递质，尤其谷氨酸，5-羟色胺和多巴胺分泌的调节，和因此神经变性疾病；心 血管系统的影响，勃起的引发，利尿，抗尿钠增多，电解质平衡，动脉血压，水潴留病，肠能动 性(腹泻)，对呼吸道的松弛效应，排尿反射(尿失禁)。此外论述了激动剂和拮抗剂作为 食欲抑制药(anoretics)，镇痛药(还与阿片样物质共同给药)或智能改善药的应用。 结合于0RL1受体并活化或抑制它的化合物的可能使用相应地是变化多样的。然 而，与它一起，阿片受体，比如P-受体，而且这些阿片受体的其它亚类，即S和k的确在 疼痛治疗领域中起了很大作用，而且在所提到的那些的其它适应症的领域中起了很大作 用。因此，如果该化合物还显示了对这些阿片受体的作用，那么是有利的。 本专利技术的目的是提供对伤害感受素/0RL1受体体系起作用的药物，因此适合于尤其治疗根据现有技术与该体系有关的各种疾病和用于这里提到的适应症的药物。本专利技术因此提供了通式I的螺环环己烷衍生物<formula>formula see original document page 10</formula>I 其中 R1和R2彼此独立地表示H ;CH0 ;在所有情况下饱和或不饱和，支化或非支化，单或 多取代或未取代的(V5_烷基；在所有情况下饱和或不饱和，单或多取代或未取代的C3—8_环 烷基；或经由(V3_烷基键接和在所有情况下单或多取代或未取代的芳基，C3—8_环烷基或杂 芳基； 或者基团R1和R2 —起表示CH2CH20CH2CH2， CH2CH2NR"CH2CH2或(CH2) 3—6 其中R"表示H;在所有情况下饱和或不饱和，支化或非支化，单或多取代或未取代 的C卜5_烷基；在所有情况下饱和或不饱和，单或多取代或未取代的C3—8_环烷基；在所有情 况下单或多取代或未取代的芳基或杂芳基；或经由C卜3_烷基键接和在所有情况下单或多取代或未取代的芳基，C3—8-环烷基或杂芳基； R3表示在所有情况下饱和或不饱和，支化或非支化，单或多取代或未取代的 (V5_烷基；在所有情况下饱和或不饱和，单或多取代或未取代的C3—8_环烷基；在所有情况 下未取代或单或多取代的芳基；经由C卜3_烷基键接和在所有情况下未取代或单或多取代的芳基或C3—8_环烷基； W表示NR4，0或S 和 W表示H ;饱和或不饱和，支化或非支化，未取代或单或多取代的(V5_烷基；在所有情况下取代或未取代的芳基或杂芳基；经由C卜3-烷基键接和在所有情况下单或多取代 或未取代的芳基，杂芳基或环烷基；COR12 ;S02R12， 其中R"表示H ;在所有情况下饱和或不饱和，支化或非支化，单或多取代或未取代 的C卜5_烷基；在所有情况下饱和或不饱和，单或多取代或未取代的C3—8_环烷基；在所有情 况下单或多取代或未取代的芳基或杂芳基；或经由C卜3-烷基键接和在所有情况下单或多取代或未取代的芳基，C3—8-环烷基或杂芳基；OR13 ;NR"R15 ; R5表示=0 ;H ;饱和或不饱和，支化或非支化，未取代或单或多取代的C卜5_烷基；COOR13，CONR13，OR13 ;饱和或不饱和，未取代或单或多取代的C3—8-环烷基；未取代或单或多取 代的芳基或杂芳基；或经由(V3_烷基键接和未取代或单或多取代的芳基，C3—8-环烷基或杂 芳基；R6表示H ;F， Cl， N02， CF3， 0R13， SR13， S02R13， S020R13， CN， COOR13， NR14R15 ;饱和或不饱和，支化或非支化，未取代或单或多取代的(V5_烷基；饱和或不饱和，未取代或单或多取代 的C3—s-环烷基；未取代或单或多取代的芳基或杂芳基；或经由C卜3_烷基键接和未取代或单或多取代的芳基，c3—8-环烷基或杂芳基； 或R5和R6—起表示(CH》n，其中n = 2， 3， 4， 5或6，其中各氢原子还可以用F， Cl， Br， I， N02， CF3， 0R13， CN或C卜5-烷基置换； R7、 R8、 R9和R10彼此独立地表示H， F， Cl， Br， I， N02， CF3， 0R13， SR13， S02R13， S020R13， S02NH2， CN， C00R13， NR14R15 ;未取代或单或多取代的C卜5-烷基，本文档来自技高网...

【技术保护点】
通式Ⅰ的螺环环己烷衍生物：　　＊＊＊　Ⅰ　　其中　　Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］彼此独立地表示Ｈ；ＣＨＯ；在所有情况下饱和或不饱和，支化或非支化，单或多取代或未取代的Ｃ↓［１－５］－烷基；在所有情况下饱和或不饱和，单或多取代或未取代的Ｃ↓［３－８］－环烷基；或经由Ｃ↓［１－３］－烷基键接和在所有情况下单或多取代或未取代的芳基，Ｃ↓［３－８］－环烷基或杂芳基；　　或者基团Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］一起表示　ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］ＯＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］，ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］ＮＲ↑，未取代或单或多取代的Ｃ↓［１－５］－烷基；饱和或不饱和，未取代或单或多取代的Ｃ↓［３－８］－环烷基；未取代或单或多取代的芳基或杂芳基；或经由Ｃ↓［１－３］－烷基键接和未取代或单或多取代的芳基，Ｃ↓［３－８］－环烷基或杂芳基；　　或Ｒ↑［５］和Ｒ↑［６］一起表示（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］，其中ｎ＝２，３，４，５或６，其中各氢原子还可以用Ｆ，Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ，ＮＯ↓［２］，ＣＦ↓［３］，ＯＲ↑［１３］，ＣＮ或Ｃ↓［１－５］－烷基置换；　　Ｒ↑［７］、Ｒ↑［８］、Ｒ↑［９］和Ｒ↑［１０］彼此独立地表示Ｈ，Ｆ，Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ，ＮＯ↓［２］，ＣＦ↓［３］，ＯＲ↑［１３］，ＳＲ↑［１３］，ＳＯ↓［２］Ｒ↑［１３］，ＳＯ↓［２］ＯＲ↑［１３］，ＳＯ↓［２］ＮＨ↓［２］，ＣＮ，ＣＯＯＲ↑［１３］，ＮＲ↑［１４］Ｒ↑［１５］；未取代或单或多取代的Ｃ↓［１－５］－烷基，Ｃ↓［３－８］－环烷基；未取代或单或多取代的芳基或杂芳基；或经由Ｃ↓［１－３］－烷基键接和未取代或单或多取代的芳基，Ｃ↓［３－８］－环烷基或杂芳基；　　其中Ｒ↑［１３］表示Ｈ；在所有情况下饱和或不饱和，支化或非支化，未取代或单或多取代的Ｃ↓［１－５］－烷基；在所有情况下饱和或不饱和，未取代或单或多取代的Ｃ↓［３－８］－环烷基；未取代或单或多取代的芳基或杂芳基；或经由Ｃ↓［１－３］－烷基键接和未取代或单或多取代的芳基，Ｃ↓［３－８］－环烷基或杂芳基；　　Ｒ↑［１４］和Ｒ↑［１５］彼此独立地表示Ｈ；在所有情况下饱和或不饱和，支化或非支化，未取代或单或多取代的Ｃ↓［１－５］－烷基；或在所有情况下饱和或不饱和，未取代或单或多取代的Ｃ↓［３－８］－环烷基；未取代或单或多取代的芳基或杂芳基；或经由Ｃ↓［１－３］－烷基键接和未取代或单或多取代的芳基，Ｃ↓［３－８］－环烷基或杂芳基；　　或者Ｒ↑［１４］和Ｒ↑［１...

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：C欣策，O奥伦巴赫，B宗德尔曼，S奥伯贝尔施，E弗里德里希斯，W恩格尔伯格，BY克格尔，K林茨，H施克，H宗南沙因，B亨克尔，VS罗斯，MJ利普金，
申请(专利权)人：格吕伦塔尔有限公司，
类型：发明
国别省市：DE[]