式（Ⅰ）化合物、其可药用盐或其可药用酯： ＊＊＊ （Ⅰ） 其中， Ｒ是氢、低级烷基、（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［６］）环烷基、羟基、卤素、低级烷氧基、三氟甲氧基、三氟甲基或氰基；且 Ａ是联芳基、取代或未取代的β－萘基、二环杂环芳基、（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［６］）环烷基单环碳环芳基或者（Ｃ↓［５］或Ｃ↓［６］）环烷烃稠合的单环碳环芳基；其条件是当二环杂环芳基是取代或未取代的喹啉基时，Ｒ位于５－位且Ｒ不表示氢。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】专利技术概述本专利技术涉及如本文所定义的苯乙酸及其衍生物，它们是特别有效的选择性环氧合酶-2(COX-2)抑制剂，并且还涉及其制备方法、包含所述化合物的药物组合物、利用本专利技术的所述化合物或包含所述化合物的药物组合物来选择性抑制COX-2活性的方法以及治疗哺乳动物地对COX-2抑制有响应的病症的方法。本专利技术提供新的苯乙酸及其衍生物，它们可抑制COX-2而没有显著地抑制环氧合酶-1(COX-1)。因此，本专利技术提供新的非甾体抗炎药，它们惊人地没有通常与经典非甾体抗炎药相关的不可取的副作用，例如胃肠及肾的副作用。因此，本专利技术的化合物可特别用作选择性COX-2抑制剂，或者可经代谢转化为可特别用作选择性COX-2抑制剂的化合物。因此，它们可特别用于治疗哺乳动物的COX-2依赖性紊乱，包括炎症、发热(pyresis)、疼痛、骨性关节炎、类风湿性关节炎、痛经、偏头痛、癌症(例如消化道癌如结肠癌和黑素瘤)、神经变性疾病(例如多发性硬化症、帕金森氏病和阿尔茨海默氏病)、心血管紊乱(例如动脉粥样硬化、冠心病和动脉硬化)、骨质疏松、哮喘、狼疮和牛皮癣，而同时基本消除与常规环氧合酶(COX)抑制剂有关的不可取的胃肠溃疡。本专利技术的化合物还是UV吸收剂，特别是UV-B吸收剂，因此可用于阻断或吸收UV辐射，例如可用于治疗和预防晒伤，例如在晒黑产品中。本专利技术的化合物的眼部应用包括治疗眼部炎症、眼部疼痛(包括与眼部手术如PRK或白内障手术有关的疼痛)、眼部变态反应、各种病因的畏光、眼内压升高(在青光眼中)(通过抑制小梁网诱导性糖皮质激素反应蛋白(TIGR)的生成)和干眼病。本专利技术的化合物可用于治疗瘤形成，特别是产生前列腺素或表达COX的瘤形成(包括良性与癌性肿瘤、生长物和息肉)，特别是衍自上皮细胞的瘤形成。本专利技术的化合物可特别用于治疗肝癌、膀胱癌、胰腺癌、卵巢癌、前列腺癌、宫颈癌、肺癌和乳腺癌，尤其是胃肠癌(如结肠癌)和皮肤癌(如鳞状细胞或基底细胞癌和黑素瘤)，如上文所指出的。本文所用的术语“治疗”被理解为包括治疗性及预防性的治疗方式，例如涉及治疗瘤形成、预防临床或临床前期明显的瘤形成发生、预防恶性细胞初生或者阻止或逆转恶性前细胞向恶性细胞的发展，以及预防或抑制瘤形成生长或转移。在本文中，本专利技术可特别理解为涵盖本专利技术的化合物抑制或预防皮肤癌形成的用途，所述皮肤癌例如是因UV光照射而引起的鳞状或基底细胞癌，例如由长期日照所致。专利技术详述本专利技术涉及式(I)化合物、其可药用盐及其可药用酯 其中，R是氢、低级烷基、(C3-C6)环烷基、羟基、卤素、低级烷氧基、三氟甲氧基、三氟甲基或氰基；且A是联芳基、取代或未取代的β-萘基、二环杂环芳基、(C3-C6)环烷基单环碳环芳基或者(C5或C6)环烷烃稠合的单环碳环芳基；其条件是当二环杂环芳基是取代或未取代的喹啉基时，R位于5-位且R不表示氢。本专利技术的具体实施方案涉及如下定义的式(I)化合物、其可药用盐及其可药用酯其中A表示取代或未取代的β-萘基、取代或未取代的喹啉基、取代或未取代的异喹啉基、取代或未取代的5，6，7，8-四氢萘基、取代或未取代的二氢茚基、取代或未取代的联苯基、取代或未取代的(C3-C6)环烷基苯基或者取代或未取代的单环杂芳基苯基；其条件是当A为取代或未取代的喹啉基时，R位于5-位且R不表示氢。本专利技术的更具体的实施方案涉及式(II)化合物、其可药用盐及其可药用酯 其中，R是氢、(C1-C4)烷基、(C3-C6)环烷基、卤素、低级烷氧基、三氟甲氧基、氰基或三氟甲基；R1是氢、氟、氯、(C1或C2)烷基或三氟甲基；R2是氢、氟、氯、(C1或C2)烷基或三氟甲基；R3是取代或未取代的苯基或(C3-C6)环烷基；R4是氢、卤素、低级烷基或三氟甲基；且R5是卤素、低级烷基或三氟甲基。在式(I)和(II)化合物中，R优选位于环的5-位。本专利技术的更具体的实施方案涉及式(II)化合物、其可药用盐及其可药用酯，其中，R是氢、甲基、乙基、丙基、甲氧基、氯、氟、环丙基、氰基、三氟甲氧基或三氟甲基；R1、R2、R4和R5独立地是氢、氟或氯；且R3是(C3-C6)环烷基、苯基或者独立地被低级烷基、氟、氯、低级烷氧基或(C1或C2)亚烷基二氧基单-或多-取代的苯基。本专利技术的另一具体实施方案涉及式(III)化合物、其可药用盐及其可药用酯 其中，R是氢、(C1-C4)烷基、(C3-C6)环烷基、卤素、低级烷氧基、三氟甲氧基或三氟甲基；R1是氢、氯、氟或(C1或C2)烷基；R2是氢或氟；R3是环丙基、环己基、苯基或者被氯、氟、低级烷氧基、低级烷基或低级亚烷基二氧基取代的苯基；R4是氢、(C1或C2)烷基、三氟甲基或氟；且R5是氟、氯或(C1或C2)烷基。本专利技术的其它实施方案涉及式(III)化合物、其可药用盐及其可药用酯，其中，R是(C1或C2)-烷基、环丙基、氯或氟；R1是氯或氟；R2是氢或氟；R3是环丙基；R4是氢、甲基或氟；且R5是氟。本专利技术的另一方面涉及式(I)化合物、其可药用盐及其可药用酯，其中，R是氢、低级烷基、(C3-C6)环烷基、卤素、低级烷氧基、三氟甲氧基、氰基或三氟甲基；且A选自基团(a)和(b) 其中在基团(a)中，n是1或2；且R6-R8独立地是氢、低级烷基、低级烷氧基、三氟甲基或卤素；其中在基团(b)中，R9-R12独立地是氢、低级烷基、低级烷氧基、三氟甲基或卤素；X和Y是CH，或者X和Y之一是N且另一个是CH；其条件是当X是N且Y是CH时，R位于5-位且R不表示氢。优选至少R6与R7之一和R9与R10之一是低级烷基或卤素。本专利技术的其它实施方案涉及式(IIIa)化合物、其可药用盐及其可药用酯 其中，R是低级烷基、环丙基、氯或氟；R9是氢、氯或氟；R10是氯或氟；且R11是氟、氯或低级烷氧基。在上述式(I)、(II)、(III)和(IIIa)化合物中，R优选是甲基、乙基、丙基、环丙基、氯或氟，最优选是氯、甲基、乙基或环丙基。除非另有说明，本文所用的一般定义在本专利技术范围内具有下列含义。可药用酯优选是可经溶剂解或在生理条件下转化为例如式(I)的游离羧酸的前药酯衍生物。该酯例如是低级烷基酯，例如甲酯或乙酯；羧基-低级烷基酯，例如羧甲基酯；硝基氧基-或亚硝基氧基-低级烷基酯，例如4-硝基氧基丁酯或4-亚硝基氧基丁酯；等等。优选的是式(Ia)的苯基乙酰氧基乙酸及其可药用盐， 其中R和A具有如上式(I)-(IIIa)化合物中所定义的含义。可药用盐表示金属盐，例如碱金属盐，如钠盐、钾盐、镁盐或钙盐；以及铵盐，它们例如用氨及单-或二-烷基胺形成，如二乙铵盐，以及用氨基酸形成，如精氨酸盐和组氨酸盐。低级烷基含有至多7个碳原子，优选1-4个碳原子，其可以是直链或支链的，表示如甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基或异丁基等，优选表示甲基或乙基。低级烷氧基是甲氧基或乙氧基等。联芳基表示两个直接连接的单环芳基，它们独立地是碳环或杂环。对于式(I)中的A，联芳基表示被单环碳环芳基取代的单环碳环芳基，即联苯基，有利地是3-或4-联苯基，其为未取代的或者在一个或两个苯环上被一个或多个低级烷基、卤素、羟基、低级烷氧基、三氟甲氧基、低级亚烷基二氧基和三氟甲基取代，有利地是其中至少一个取代基位于NH基团连接点的邻位。联芳基还表示被杂环芳本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
【专利技术属性】
技术研发人员：R·A·富吉摩托，L·W·麦夸尔，L·G·莫诺维奇，B·B·穆格里奇，D·T·帕克，J·H·范迪泽，S·瓦特那森，
申请(专利权)人：诺瓦提斯公司，
类型：发明
国别省市：
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