(S)(+)-2-乙氧基-4-[N-[1-(2-哌啶子基-苯基)-3-甲基-1-丁基]氨基羰基甲基]苯甲酸,含**制造技术

公开了新的（Ｓ）（＋）－２－乙氧基－４－［Ｎ－［１－（２－哌啶子基苯基）－３－甲基－１－丁基］氨基羰甲基］苯甲酸及其盐的制备方法。所述的化合物具有宝贵的药物性质，即对中间代谢有作用，特别是有效地降低水糖。（*该技术在2011年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
EP-B-0147850特别介绍了下式的2-乙氧基-4-〔N-〔1-(2-哌啶子基-苯基)-3-甲基-1-丁基〕-氨基羰基甲基〕苯甲酸的外消旋物(编号AG-EE388ZW) EP-B-0207331介绍了这种化合物的两种其它多型的形式。这种化合物及其生理可接受的盐具有宝贵的药物性质，即对中间代谢很有效，尤其对降低血糖更有效。这种化合物的两种对映体，即(S)(+)-2-乙氧基-4-〔N-〔1-(2-哌啶子基-苯基)-3-甲基-1-丁基〕氨基羰基甲基〕苯甲酸(编号AG-EE623ZW)和(R)(-)-2-乙氧基-4-〔N-〔1-(2-哌啶子基-苯基)-3-甲基-1-丁基〕氨基羰基甲基〕苯甲酸(编号AG-EE624ZW)，对雌鼠已做了血糖降低效果试验。己令人惊奇地发现，(S)-对映体(AG-EE623ZW)是有效的对映体，其在鼠中的作用时间超过6小时。根据在鼠中的这些发现得出，在人体中仅使用AG-EE623ZW看来很合适，因为与AG-EE388ZW剂量相比，其剂量可降低50%。这一特点和较长活性已在人体中发现。不仅如此，在人体研究中还发现，AG-EE623ZW具有令人惊异的药物动力学性质，而根据AG-EE388ZW数据是不可能预见到这类性质的。所以，与外消旋物AG-EE388ZW相比，AG-EE623ZW具有令人惊异的治疗优点。在人体中令人惊奇的发现是a)AG-EE623ZW含量比AG-EE388ZW含量更迅速地下降到趋于零。即使当剂量绝对相同时;从较长时间的活性来看，这是不可能预见到的。b)从所取得的降低血糖作用来看，AG-EE623ZW的血浆含量远低于AG-EE388ZW减半剂量所预期的水平。c)在服用AG-EE623ZW之后，血糖降低活性要比服用AG-EE388ZW之后的更迅速发生。这两种对映体之间令人惊奇的差别在于有效的对映体AG-EE623ZW尽管具有相当长时间的活性，但令人惊奇的是比效率低的对映体AG-EE624ZW更迅速地被消除(如附图说明图1和2所示)。在服用外消旋物之后，效率不高的对映体AG-EE624ZW在血浆浓度中(其浓度与有效对映体的浓度同样高)不仅作为不需要的添加剂存在，而且以出乎意料的高的最大和长期持续浓度存在。这种效果(例如对分别12和6个试验项目施用一片含2mg AG-EE388ZW的片剂或一片含1mg AG-EE623ZW)是最大浓度分别为84±25和28±18ng/ml，4小时后的浓度分别为19±8和0.7±1.0ng/ml5小时后分别为13±6和0.3±0.7ng/ml，6小时后分别为10±6和0.3±0.7ng/ml。与AG-EE388ZW相比，AG-EE623ZW降低血糖的令人惊异的迅速作用对糖尿病特别有利，因为迅速作用会使疾病得到最佳控制。因此，与服用AG-EE388ZW相比，服用AG-EE623ZW的令人惊异的优点是避免了体内不需要的高而长时间作用的物质含量，这对于长期治疗例如糖尿症具有特别重要的意义。人体研究表明，新的(S)-对映体，即(S)(+)-2-乙氧基-4-〔N-〔1-(2-哌啶子基苯基)-3-甲基-1-丁基〕氨基羰基甲基〕苯甲酸作为血糖降低活性媒体远优于AG-EE388ZW，因为从血液中除掉它特别迅速，而且从其较长的持续活性来看，这是不可能预见到的。与其外消旋物相比，这些优越的性质远超过了对映体的“普通”优点，即减半剂量的优点。因此，本专利技术涉及新的(S)(+)-2-乙氧基-4-〔N-(1-(2-哌啶子基-苯基)-3-甲基-1-丁基〕-氨基羰基甲基〕苯甲酸或(S)(+)-2-乙氧基-4-〔N-〔1-(2-哌啶子基-苯基)-3-甲基-1-丁基〕-氨基羰基甲基〕苯甲酸，这种化合物其本上是旋光纯的，例如具有旋光纯度至少ee＝95%、优选98-100%、还涉及该化合物与无机或有机酸或碱的生理上可接受的盐;含该化合物或其生理上可接受的盐的药物组合物;以及制备这类物质的方法。按照本专利技术，通过以下方法得到新的化合物a)使式(Ⅰ)的(S)-胺 与通式(Ⅱ)的羧酸反应， (式中W代表羧基或用保护基保护的羧基)或与其反应性衍生物(视情况可在反应混合物中制备)反应，需要的话，随后再断裂保护基。举例来说，通式Ⅱ化合物的反应性衍生物可以是其酯，例如甲基、乙基或苄基酯，其硫代酯，例如甲硫基或乙硫基酯，其卤化物。例如氯化物，其酸酐或其咪唑化物。反应在-溶剂中进行比较方便，例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、乙醚、四氢呋喃、二噁烷、苯、甲苯、乙腈或二甲基甲酰胺;反应视情况也可存在一种酸活化剂或脱水剂，如存在氯化甲酸乙酯、氯代甲酸异丁酯、亚硫酰氯、三氯化磷、亚氯化二磷、N，N′-二环己基碳化二亚胺、N，N′-二环己基碳化二亚胺/N-羟基琥珀酰亚胺、N，N′-羰基二咪唑或N，N′-亚硫酰基二咪唑或三苯膦/四氯化碳，或一种能活化氨基的试剂(如三氯化磷)，而且反应视情况也可存在一种无机碱，如碳酸钠或一种叔胺有机碱，如三乙胺或吡啶(可同时起着溶剂的作用);反应温度为-25℃-250℃，但优选-10℃-所用溶剂的沸点温度。反应也可在无溶剂条件下进行，此外，可通过恒沸蒸馏，例如用水分离器用甲苯加热，或通过加入硫酸镁或分子筛之类的干燥剂除去反应中形成的任何水。需要的话，后序断裂保护基最好通过水解进行，而且在酸存在(如盐酸，硫酸，磷酸，三氟乙酸或三氯乙酸)或碱存在(如氢氧化钠或氢氧化钾)于合适溶剂(如水，甲醇，甲醇/水，乙醇，乙醇/水，水/异丙醇或水/二噁烷)中进行比较方便，温度为-10℃-120℃，例如室温-反应混合物的沸点温度。视情况可在二氯甲烷、氯仿、苯、甲苯、四氢呋喃、二噁烷或冰醋酸之类的惰性溶剂中，优选在三氟乙酸、氢溴酸、对甲苯磺酸、硫酸、磷酸或焦磷酸之类的强酸存在下，也可热断裂叔丁基保护基。此外，在一种氢化催化剂(如钯/活性炭)存在下，在一种合适的溶剂中(如甲醇，乙醇，乙醇/水，冰醋酸，乙酸乙酯，二噁烷或二甲基甲酰胺)，也可氢化裂解用作保护基的苄基，b)断裂通式(Ⅲ)的(S)-化合物 其中A代表一个通过水解，热解或氢解可转化为羧基的基团。可水解的基团的例子有羧基的官能衍生物，例如其未取代的或取代的酰胺、酯、硫代酯、原酸酯、亚氨基醚、脒或酸酐、腈基、四唑基、选择取代的1，3-噁唑-2-基或1，3-噁唑啉-2-基;可热裂解的基团的例子有叔醇的酯(如叔丁酯);以及可氢化裂解的基团的例子有芳烷基，如苄基。在盐酸、磷酸、硫酸、三氟乙酸或三氯乙酸之类的酸存在下，或氢氧化钠或氢氧化钾之类的碱存在下以及在水、水/甲醇、乙醇、水/乙醇、水/异丙醇或水/二噁烷之类的合适溶剂中可方便地进行水解，水解温度为-10℃-120℃，例如室温-反应混合物的沸点温度。如果通式Ⅲ化合物中A代表腈或氨基羰基，则借助于100℃-180℃、优选120℃-160℃下100%的磷酸，或者使用一种亚硝酸盐(如亚硝酸钠)，在一种酸(如硫酸)存在下(在0℃-50℃该酸可同时方便地用作溶剂)，这些基团可转化为羧基。如果通式Ⅲ的化合物中A代表叔丁氧羰基，举例来说，则视情况可在二氯甲烷、氯仿、苯、甲苯、四氯呋喃、二噁烷或冰醋酸之类的惰性溶剂中，优选在三氟乙酸、氢溴酸、对甲苯磺酸、硫酸、磷酸或多磷酸之类的强酸存在下，也可热解断裂叔丁基本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备（Ｓ）（＋）－２－乙氧基－４－［Ｎ－［１－（２－哌啶子基－苯基）－３－甲基－１－丁基］氨基羰甲基］苯甲酸及其无机或有机酸或碱的盐的方法，其特征在于：ａ）使下式（Ｉ）的（Ｓ）一胺＊＊＊与通式（Ⅱ）的羧酸反应：＊＊＊（其中Ｗ代表羧基或用保护基保护的羧基）或与其反应性衍生物反应。（视情况可在反应混合物中制备），然后需要的话，将所用的任何保护基裂解，或ｂ）使通式（Ⅲ）的（Ｓ）－化合物＊＊＊（其中Ａ代表通过水解、热解或氢解可转化成羧基的基团）裂解，或ｃ）使通式（Ⅳ）的（Ｓ）－化合物＊＊＊（其中Ｗ′代表共具有２－５个碳原子的羧基或烷氧羰基，其中烷氧基的烷基部分可以被苯基取代）与通式（Ｖ）的化合物反应Ｚ－ＣＨ↓［２］－ＣＨ↓［３］（Ｖ）（其中Ｚ代表亲核可交换的基团或与相邻氢原子一起代表偶氮基），然后，需要的话，使由此得到的化合物水解或氢解，或ｄ）使通式（Ⅵ）的化合物＊＊＊（其中Ｗ′代表共具有２－５个碳原子的羧基或烷氧羰基，其中烷氧基的烷基部分可以被苯基取代，Ｙ代表下式基团＊＊＊对映选择性地还原，之后需要的话，使由此得到的化合物水解，或ｅ）氧化通式（Ⅶ）的化合物＊＊＊（其中Ｗ′代表通过氧化可转化为羧基的基团），或ｆ）分离由任何所需量的通式（Ⅷ）的（Ｓ）一对映体和任何所需量的通式（Ⅸ）的（Ｒ）一对映体构成的混合物：＊＊＊（其中Ｗ′代表共有２－５个碳原子的羧基或烷氧羰基，其中烷氧基的烷基部分可以被苯基取代），需要的话，使由此得到的化合物通过重结晶转化为具有较高对映体纯度的化合物，用乙醇／水（２／１）重结晶，得到具有１３０－１３１℃熔点的高熔融形式，和用石油醚／甲苯（５／３）重结晶，得到具有９９－１０１℃熔点的低熔融形式，以及使由此得到的化合物转化成其盐，特别是有机或无机酸或碱的生理上可接受的盐。...

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：沃福冈格勒尔，安德列斯格勒谢尔，伽博里乐萨恩，米夏尔马克，汉修里科瑙，爱科哈德鲁泼莱西特，武里西姆勒，
申请(专利权)人：卡尔托马有限公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]