一种含腈基喹啉结构的葡萄糖激酶活化剂及其用途制造技术

本发明专利技术涉及与2型糖尿病相关的药物领域。具体而言，本发明专利技术涉及一种含腈基喹啉结构的葡萄糖激酶活化剂、其制备方法、以及在制备2型糖尿病药物中的应用。

A nitrile group containing quinoline structure of glucokinase activator and its use

The present invention relates to the field of medicine associated with type 2 diabetes mellitus. Specifically, the invention relates to a nitrile group containing quinoline structure of glucokinase activator and its preparation method, and in the preparation of drugs in patients with type 2 diabetes mellitus.

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及2型糖尿病的治疗的药物领域。更具体地讲，本专利技术涉及对2型糖尿病有治疗作用的一种含腈基取代的喹啉结构的葡萄糖激酶活化剂、其制备方法，以及在制药上的用途。
技术介绍
糖尿病包含一系列综合征，其特征为身体不能产生足够的胰岛素或正常使用胰岛素。大多糖尿病患者在临床上可被划分为胰岛素依赖型糖尿病(IDDM)或非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM)。几乎所有类型的糖尿病都起因于胰岛素分泌和血中浓度减少或组织对胰岛素的反应降低(胰岛素抵抗)，这通常与和胰岛素作用相反的激素(女口高血糖素)水平升高有关。该异常情况使碳水化合物、脂类和蛋白代谢发生变化。该综合征的标志为高血糖症，其它并发症可包括心血管疾病、视网膜病、神经病变、肾病、皮肤病和胃轻瘫。治疗每种这种病症的主要目标是降低和控制血糖水平。在胰岛素依赖性糖尿病(IDDM)中，高血糖的降低可减少许多IDDM伴随的并发症的发生(DiabetesControlandComplicationsTrialResearchGroup,NewEnglandJ.Med.,1993,329,977-986)。例如，通过高强度的胰岛素治疗严密控制血糖水平可使每个IDDM患者的机网膜病、肾病和神经病变的发生减少50％以上。该发现与在IDDM和NIDDM中见到的病理学相似性一起表明控制血糖水平可在NIDDM患者中产生类似的益处(AmericanDiabetesAssociation,DiabetesCare,1998,21,S88-90)。已经尝试了几种治疗高血糖症的方法。I型糖尿病患者接受胰岛素。在II型糖尿病患者中，胰脏可分泌胰岛素，但其量不足以克服内在的胰岛素抵抗疾病。给予药物如二甲双孤、格列酮类可至少部分缓和政岛素抵抗，但该药物不能促进胰岛素分泌。据显示，用某些磺酰脲治疗可通过影响离子通道来促进胰岛素分泌，但是，由该类药物引起的胰岛素不是葡萄糖依赖性的或甚至是葡萄糖敏感性的，这种治疗实际上会增加明显的低血糖症的风险。DPP-IV抑制剂，如GLP或GLP类似物(如Exedin)，可通过肠促胰岛素机制促进cAMP在β细胞中分泌，给予这种药物可促进胰岛素以葡萄糖依赖性方式释放。但是，即使采用该有效的治疗，还是很难严密控制NIDMM患者的血糖水平使其符合美国糖尿病协、会所推荐的指导方针。因此，非常需要可充分进行血糖控制的新型治疗方法。血糖控制的可能的方法包括提高葡萄糖从血液中的清除率和加快葡萄糖储存或利用的这率。葡萄糖通过特定的转运蛋白进入大多数细胞，其中葡萄糖在被己糖激酶催化的反应中被磷酸化形成葡萄糖-6-磷酸。在细胞中，葡萄糖-6-磷酸具有几种命运之一：通过糖酵解途径被降解，转化为汤原，或通过戊糖磷酸途径被氧化。葡萄糖激酶(GK)是四种类型的哺乳动物己糖激酶之一(己糖激酶IV)，在血糖稳定中起着重要的作用。葡萄糖激酶主要位于肝脏和胰脏β细胞中，其中所表达的有几种类型的葡萄糖激酶：由于不同的剪接方式，该类型在15N未端氨基酸的序列不同，但它们的酶性质基本相同。葡萄糖激酶还在下丘脑的神经元表达。与其它三种己糖激酶的酶活性不同(1、II、III)，它们在葡萄糖浓度1mM以下就达到饱和，而葡萄糖激酶对葡萄糖的Km为8mM，其接近于生理学葡萄糖水平(5mM)。因此，在较低葡萄糖水平下，与在肝中相比，葡萄糖更快地在脑、肌肉和其它外用组织中利用一一通过己糖转化而不是葡萄糖激酶。在较高的葡萄糖水平下，如餐后或营养过度时(餐后葡萄糖水平可超过10-15mM)，葡萄糖激酶介导的葡萄糖代谢在肝脏和胰脏中加速进行。此外，己糖激酶I、II和III被高浓度的葡萄糖-6-磷酸抑制，葡萄糖利用率降低，而即使在高水平的葡萄糖·磷酸下，葡萄糖激酶会继续催化葡萄糖的利用。在表达葡萄糖激酶的组织中，它在葡萄糖摄取和应用中起着非常重要的作用：在β细胞中，葡萄糖-6-磷酸的生成胰岛素释放的必需信号，在下丘脑中葡萄糖-磷酸作为饱食信号并可能促进肠促胰岛素的分泌，在肝脏中，通过葡萄糖激酶作用而生成的葡萄糖-6-磷酸作为通过储存为糖尿处理过量葡萄糖的机制。在肝细胞和胰脏β-细胞中，葡萄糖激酶催化的葡萄糖磷酸化作用为糖酵解的速率限制反应。在肝脏中，葡萄糖激酶决定葡萄糖摄取和糖原合成的速率，它还被认为是调节各种葡萄糖敏感性基因所必需的物质。在肝脏和胰脏β细胞中，葡萄糖激酶可限制葡萄糖利用的速率，因此它是调节从β细胞分泌胰岛素和肝脏中的糖原储存的主要成分。而控制政岛素分泌和控制糖原储存正是糖尿病所缺乏的。对NIDDM动物模型的遗传群体和遗传操纵的研究支持葡萄糖激酶在糖尿病中的理论重要性。葡萄糖激酶突变为激酶的较低活性形式为青少年青春发生型糖尿病的起因。相反，葡萄糖激酶活化突变的人不易患高血糖症，并增加胰岛素的分泌来响应葡萄糖耐量筛查(glucosechallenge)(Gloyn,A.L,etal.,Diabetes,2003,52,2433-2440；Glaser,B.,etal.,NewEnglandJ.Med,1998,338,226-230)。同样，已报道NIDDM患者具有不正常的低葡萄糖激酶活性。此外，葡萄糖激酶在糖尿病的饮食型(dietary)或遗传型(genetic)动物模型中的过度表达会阻止、减轻或逆转该疾病中的病理学症状的进程。由于该原因，医药行业在己在寻求可活化葡萄糖激酶的化合物。取代的苄基氨基甲酰基、取代的杂苄基氨甲眈基、取代的苯基氨甲酰基和取代的杂芳基氨甲酰基化合物已被公开为葡萄糖激酶活化剂。参见：WO03/000267、WO03/015774、WO04/045614、WO04/046139、WO05/04480、WO05/054200、WO05/054233、WO05/044801、WO05/056530、WO03/080585、WO04/076420、WO04/081001、WO04/063194、WO04/050645、WO03/055482、WO04/002481、WO05/066145、WO04/072031、WO04/072066、WO00/058293、WO03/095438、WO01144216、WO011083465、WO01/083478、WO01/085706、WO01/085707、WO02/008209、WO02/014312、WO02/046173、WO02/048106、WO03/095438、WO04/031179和WO04/052869。该化合物可降低葡萄糖的Km和/或增加葡萄糖激酶的Vmax。由于目前尚未有上市销售的葡萄糖激酶活化剂，因此仍然需要一系列在较低活化剂浓度下可将葡萄糖的Km适当降低至2-5mM的葡萄糖激酶活化剂。本专利技术公开了一种含腈基取代的喹啉结构的葡萄糖激酶活化剂，该化合物可用于制备治疗2型糖尿病的药物。
技术实现思路
本专利技术的一个目的是提供一种具有式I的良好活性的葡萄糖激酶活化剂。本专利技术的另一个目的是提供制备具有式I的化合物的方法。本专利技术的再一个目的是提供含有式I的化合物作为有效成分及其在治疗2型糖尿病方面的应用。现结合本专利技术的目的对本
技术实现思路
进行具体描述。本专利技术具有式I的化合物具有下本文档来自技高网...

【技术保护点】
具有式I结构的化合物，

【技术特征摘要】
1.具有式I结构的化合物，2.合成权利要求1所述式I的化合物的方法：化合物II经过n-BuLi处理，得到其对应的芳基锂III；III在三氟化硼乙醚的催化下与(R)-3-氯-1,2-环氧丙烷发生加成反应，得到化合物IV；化合物V...

【专利技术属性】
技术研发人员：蔡子洋，
申请(专利权)人：佛山市赛维斯医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：广东;44