本发明专利技术涉及２－氨基－２－［２－（４－Ｃ２－２０－烷基－苯基）乙基］丙－１，３－二醇的结晶形式和水合物及其用途，特别是在治疗或预防各种自身免疫性病症中的用途。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】芬戈莫德盐酸盐的结晶形式本专利技术涉及化合物FTY720盐酸盐的结晶形式和水合物，以及其用途。2-氨基-2-丙_1，3_ 二醇化合物公开于 EP-A-0627406中，其有关公开内容通过引用并入本文。基于所观察到的活性，已经发现该化合物可用作免疫抑制剂。因此，该化合物可用于治疗或预防各种自身免疫性病症，包括多发性硬化。该类型的具体化合物是FTY720(2-氨基-2-丙_1，3_ 二醇；芬戈莫德(fingolimod))，其可以以游离碱或盐酸盐的形式获得。FTY720的结构如下所本专利技术是部分基于这样的发现，即FTY720盐酸盐展现出多晶型。如本文给出的实施例示例，FTY720盐酸盐在室温以特定的结晶形式(在下文中为形式I)存在。结晶形式I 在约40°C的转变温度向替代结晶形式(形式II)转变。而且，结晶形式II在约66°C的温度向第三结晶形式(形式III)转变。在约107°C的温度，FTY720盐酸盐形成具有较低晶序的相。因此，本专利技术提供了 FTY720盐酸盐的新结晶形式，包括其溶剂合物，尤其是水合物。FYT720盐酸盐的结晶形式I的特征在于，X射线粉末衍射图在下述2-θ值中的至少2个值、优选至少4个值、更优选所有值处具有峰3. 6,7. 1,10. 7、12. 5、15. 4和20. 6 度2- θ。在所述2- θ值处的峰可以具有以下相对强度3. 6(强)、7. 1 (弱)、10. 7(弱)、 12.5(弱)、15.4(中)和20.6(中)。在一个实施方案中，该结晶形式的特征在于，X射线粉末衍射图在下述2-θ值中的至少2个值、优选至少4个值、更优选所有值处具有峰3. 55,7. 12、10. 71、12. 48、15. 42 和20. 59度2-θ。在所述2-θ值处的峰可以具有以下相对强度3. 55(强)、7. 12(弱)、 10. 71 (弱)、12. 48 (弱)、15. 42 (中)和 20. 59 (中)。在具体实施方案中，该结晶形式的特征在于，X射线粉末衍射图基本上对应于附图说明图1 所示。FTY720盐酸盐的结晶(形式II)的特征在于，X射线粉末衍射图在下述2_ θ值中的至少2个值、优选至少4个值、更优选所有值处具有峰3. 5,6. 9,10. 4,14. 6,19. 2、 20. 3和20. 9度2-θ。在所述2-θ值处的峰可以具有以下相对强度3. 5 (强)、6. 9 (弱)、 10. 4 (弱)、14. 6 (弱)、19. 2 (弱)、20· 3 (弱)和 20. 9 (弱)。在一个实施方案中，该结晶形式的特征在于，X射线粉末衍射图在下述2-θ值中的至少2个值、优选至少4个值、更优选所有值处具有峰3. 47,6. 92,10. 38,14. 58、 19.20、20.34和20.86度2-9。在所述2-θ值处的峰可以具有以下相对强度3. 47 (强)、不6. 92 (弱),10. 38 (弱),14. 58 (弱),19. 20 (弱),20. 34(弱)和 20. 86 (弱)。在具体实施方案中，该结晶形式的特征在于，X射线粉末衍射图基本上对应于图2 所示。FTY720盐酸盐的结晶形式(形式III)的特征在于，X射线粉末衍射图在下述2_ θ 值中的至少2个值、优选至少4个值、更优选所有值处具有峰3. 5,6. 9、10. 3、14. 4、18. 9、 20.3、20.7和对.2度2-9。在所述2-θ值处的峰可以具有以下相对强度3. 5 (强)、 6. 9 (弱)、10. 3 (弱)、14. 4 (弱)、18. 9 (弱)、20· 3 (弱)、20· 7 (弱)和 24. 2 (弱)。在一个实施方案中，该结晶形式的特征在于，X射线粉末衍射图在下述2-θ值中的至少2个值、优选至少4个值、更优选所有值处具有峰3. 46,6. 88、10. 32、14. 41、18. 94、 20. 26,20. 73和24. 23度2- θ。在所述2- θ值处的峰可以具有以下相对强度3. 46(强)、 6. 88 (弱)、10. 32 (弱)、14. 41 (弱)、18. 94 (弱)、20· 26 (弱)、20· 73 (弱)和 24. 23 (弱)。在具体实施方案中，该结晶形式的特征在于，X射线粉末衍射图基本上对应于图3 所示。此外，本专利技术提供了用于生产FTY720盐酸盐的结晶形式I的方法，所述方法包括将FTY720盐酸盐的结晶形式II或形式III冷却至低于40°C的温度。优选，所述方法包括冷却至30°C或更低、更优选20°C或更低、更优选10°C或更低的温度，例如8°C或更低，例如 2至8°C，以便确保转变为结晶形式I。已经发现，FTY720盐酸盐可以基本上以水合物的形式存在。在一个实施方案中， 该水合物的特征在于，X射线粉末衍射图在约2. 9、17. 2,30. 6,28. 2,24. 4,8. 6和25. 9度 2-θ中的至少2个值、优选至少4个值、更优选所有值处具有峰。在所述2-θ值处的峰可以具有以下相对强度2.9(强)、17.2(中)、30.6(弱)、28.2(弱)、24.4(弱)、8.6(弱) 和25. 9(弱)。在具体实施方案中，提供了 FTY720盐酸盐的水合物，其特征在于，X射线粉末衍射图基本上对应于图4所示。例如但不限于，FTY720盐酸盐的各种结晶形式和水合物可根据本文实施例中给出的操作获得。特别地，FYT720盐酸盐的各种多晶形式之间的互变可根据实施例中所述的操作、通过加热或冷却FTY720盐酸盐来实现。有利的是，与FTY720的游离碱形式相比，本专利技术的各种结晶盐形式可具有一种或多种所需的性质。例如，特别在贮存和分配期间，本专利技术的结晶盐较游离碱而言具有更高的稳定性和更好的质量。此外，该盐在水中可具有高解离度，并且由此显著提高水溶性。由于该盐没有显示可测量的吸水或失水，所以它们也是有利的。如本文实施例中示例，结晶形式可由X射线粉末衍射光谱的主峰表征。结晶形式在其热力学稳定性、在其物理参数方面、例如红外光谱学(IR)的吸收模式或差示扫描量热法(DSC)的相转变信号也不同。在本专利技术的实施方案中，本专利技术的各种结晶盐形式为基本上纯的结晶形式。如本文所用的术语“基本上纯的”包括所提及的例如通过X射线粉末衍射、Raman光谱法或顶光谱法测量的大于90 %、更优选95 %、更优选96 %、更优选97 %、更优选98 %、更优选99 %多晶纯度的结晶形式。还提供了本专利技术的结晶盐的药物制剂。本专利技术的药物制剂优选含有按制剂总重计 0. 01至20%重量、更优选0. 1至10%、例如0. 5至5%重量的所述盐。该药物制剂可以是适用于口服施用、例如片剂或胶囊的形式的固体药物组合物。 该组合物可以用常规方法制备，例如通过将本专利技术的盐与可药用载体或稀释剂混合。在具体实施方案中，该制剂是包含本专利技术的盐和糖醇的固体药物组合物。这种类型的组合物在WO 2004/089341中公开，该申请的内容通过引用并入本文。在该出版物中公开的固体组合物特别适用于本专利技术的盐的口服施用。该组合物提供了全身施用该化合物的便利方式，没有注射用或口服用液体制剂的缺点并且具有良好的物理化学和贮存性质。特别地，本专利技术的组合物可本文档来自技高网...
【技术保护点】
１．２－氨基－２－（２－（４－辛基苯基）乙基）－丙－１，３－二醇（ＦＴＹ７２０）的结晶盐酸盐，其中所述盐为结晶形式（形式Ｉ），特征在于：Ｘ射线粉末衍射图在约３．６、７．１、１０．７、１２．５、１５．４和２０．６度２－θ处有峰。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：M·马兹，
申请(专利权)人：诺瓦提斯公司，
类型：发明
国别省市：CH
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