芬戈莫德的盐制造技术

本发明专利技术涉及２－氨基－２－［２－（４－Ｃ２－２０－烷基－苯基）乙基］丙烷－１，３－二醇的盐、多晶型物和水合物及其用途，特别是在治疗或预防各种自身免疫病症中的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】芬戈莫德的盐本专利技术涉及化合物FTY720的盐如结晶盐及其用途。2-氨基-2-丙烷_1，3_ 二醇化合物在 EP-A-0627406中有公开，该文献的相关公开内容引入本文作为参考。根据所观察到的活性， 已经发现所述化合物可用作免疫抑制剂。因此，所述化合物可用于治疗或预防各种自身免疫病症，包括多发性硬化。该类别中的具体化合物有FTY720 (2-氨基-2- 丙烷-1，3-二醇；芬戈莫德(fingolimod))，其可以以游离碱或盐酸盐的形式获得。 FTY720的结构如下所示OH根据本专利技术，提供了 FTY720的结晶盐，其中所述盐选自酒石酸盐、乳酸盐、苯甲酸盐、琥珀酸盐、丙二酸盐、乙酸盐和丙酸盐，所述盐任选是结晶状的。在一项实施方案中，所述盐选自酒石酸盐、乳酸盐、苯甲酸盐、琥珀酸盐和丙二酸Τττ . ο在另一项实施方案中，所述盐选自酒石酸盐、乳酸盐、琥珀酸盐和丙二酸盐。在一项实施方案中，所述盐是酒石酸盐。在一特定的实施方案中，所述盐是以在至少两个、优选至少四个、更优选所有下述2- θ值处具有峰的X-射线粉末衍射图表征的酒石酸盐约3. 1,19. 3,21. 7,9. 6、17. 2、 6.4、22.6和20.8度θ )。在所述2-θ值处的峰可以具有下述相对强度3. 1 (强)、 19. 3 (弱)、21· 7 (弱)、9· 6 (弱)、17. 2 (弱)、6· 4 (弱)、22· 6 (弱)和 20. 8 (弱)。在一具体的实施方案中，所述盐是以基本上与附图说明图1所示衍射图相符的X-射线粉末衍射图表征的酒石酸盐。在一项实施方案中，所述盐是乳酸盐。在一特定的实施方案中，所述盐是以在至少两个、优选至少四个、更优选所有下述2- θ值处具有峰的X-射线粉末衍射图表征的乳酸盐4. 3,8. 7,20. 8、13. 1,10. 3、18. 8、 8. 1、21.6、21.9和19.6度θ )。在所述2-θ值处的峰可以具有下述相对强度4.3(强)、 8. 7(中等)、20· 8(中等)、13· 1(中等)、10· 3(弱)、18· 8(弱)、8· 1(弱)、21· 6(弱)、 21. 9(弱)和19. 6(弱)。在一具体的实施方案中，所述盐是以基本上与图2所示衍射图相符的χ-射线粉末衍射图表征的乳酸盐。 在一项实施方案中，所述盐是苯甲酸盐。 在一特定的实施方案中，所述盐是以在至少两个、优选至少四个、更优选所有下述 2- θ值处具有峰的X-射线粉末衍射图表征的苯甲酸盐3. 7,7. 5、18. 7、19. 8、15. 2、19. 4、 19.9、6.0和21.9度0-Θ)。在所述2-θ值处的峰可以具有下述相对强度3. 7 (强)、7. 5 (中等)、18. 7 (弱)、19. 8 (弱)、15. 2 (弱)、19. 4 (弱)、19. 9 (弱)、6· 0 (弱)和21.9(弱)。在一具体的实施方案中，所述盐是以基本上与图3所示衍射图相符的X-射线粉末衍射图表征的苯甲酸盐。在一项实施方案中，所述盐是琥珀酸盐。在一特定的实施方案中，所述盐是以在至少两个、优选至少四个、更优选所有下述 2- θ值处具有峰的X-射线粉末衍射图表征的琥珀酸盐3. 2、19. 8,20. 7,23. 3,26. 2,9. 8、 19. 4,24. 5,33. 4,26. 6和22. 6度θ )。在所述2- θ值处的峰可以具有下述相对强度3.2 (强)、19. 8 (中等)、20· 7 (弱)、23· 3 (弱)、26· 2 (弱)、9· 8 (弱)、19. 4 (弱)、24· 5 (弱)、 33. 4 (弱)、26. 6 (弱)和22. 6 (弱)。在一具体的实施方案中，所述盐是以基本上与图4所示衍射图相符的χ-射线粉末衍射图表征的琥珀酸盐。在一项实施方案中，所述盐是丙二酸盐。在一特定的实施方案中，所述盐是以在至少两个、优选至少四个、更优选所有下述 2- θ值处具有峰的X-射线粉末衍射图表征的丙二酸盐2. 5、5. 2、8. 0、16. 2、17. 0、20. 4度 (2- θ ) 0在所述2-θ值处的峰可以具有下述相对强度2. 5(强)、5. 2(弱)、8. 0(弱)、 16. 2 (弱)、17. 0 (弱)、20. 4 (弱)。在一具体的实施方案中，提供了以基本上与图5所示衍射图相符的χ-射线粉末衍射图表征的丙二酸盐。在一项实施方案中，所述盐是乙酸盐。在一特定的实施方案中，所述盐是以在至少两个、优选至少四个、更优选所有下述2- θ值处具有峰的X-射线粉末衍射图表征的乙酸盐4. 8,8. 4、10. 1,11. 5、15. 2、17. 7、19.3、20. 1、21.5、21.9、M. 0、25. 4度0-Θ)。在所述2-θ值处的峰可以具有下述相对强度4.8(强)、8.4(弱)、10· 1(中等)、11.5(弱)、15.2(中等)、17.7(弱)、19.3(弱)、20.1 (弱)、21· 5 (弱)、21· 9 (弱)、24· 0 (弱)、25· 4 (中等)、30· 8 (弱)。在一具体的实施方案中，提供了以基本上与图6所示衍射图相符的X-射线粉末衍射图表征的乙酸盐。在一项实施方案中，所述盐是丙酸盐。在一特定的实施方案中，所述盐是以在至少两个、优选至少四个、更优选所有下述2- θ值处具有峰的X-射线粉末衍射图表征的丙酸盐4. 8,8. 4,9. 8、14. 7、16. 8、17. 6、 19. 7、20. 2、22.6、24.8、四.8度0-Θ)。在所述2-θ值处的峰可以具有下述相对强度4.8 (强)、8· 4 (弱)、9· 8 (中等)、14. 7 (弱)、16. 8 (弱)、17. 6 (弱)、19. 7 (弱)、20· 2 (弱)、22.6 (弱)、24. 8 (弱)、29. 8 (弱)。在一具体的实施方案中，提供了以基本上与图7所示衍射图相符的χ-射线粉末衍射图表征的丙酸盐。与FTY720的游离碱或盐酸盐形式相比，本专利技术的各种盐形式可以有利地具有一种或多种希望的性质。例如，所述盐可以比游离碱更稳定和具有更好的品质，特别是在储存和分配期间。另外，所述盐在水中可以具有高的解离度，因此具有显著改善的水溶性。本专利技术的盐还可以是有利的，因为它们显示出没有可测量的吸水率或水损失。结晶形式可以以X-射线粉末衍射光谱的主要峰来表征，如本文实施例中所说明的那样。结晶形式就它们的热力学稳定性、它们的物理参数方面如红外光谱法(IR)中的吸收图或示差扫描量热法(DSC)中的相转变信号也可以是不同的。本专利技术的盐优选是基本上纯的结晶形式。如本文所用的术语“基本上纯”涉及例如通过χ-射线粉末衍射、拉曼光谱法或顶光谱法测定的多晶型纯度高于90 %、更优选95 %、更优选96 %、更优选97 %、更优选98 %、更优选99 %的结晶形式。本专利技术的盐可以是溶剂合物包括水合物的形式，并且可以呈现多晶现象。本专利技术的盐可以通过常规化学方法由游离碱合成。通常，这类盐可以通过使 FTY720的游离碱形式与适当的酸在水或有机溶剂或二者的混合物中反应来制得。在很多情况下，可以使用非水介质如乙酸乙酯、乙醇或异丙醇。以需要的化学计量比如1 1或1 2 合并FTY720和本文档来自技高网...

【技术保护点】
１．２－氨基－２－（２－（４－辛基苯基）乙基）丙烷－１，３－二醇（ＦＴＹ７２０）的盐，其中所述盐选自酒石酸盐、乳酸盐、苯甲酸盐、琥珀酸盐、丙二酸盐、乙酸盐和丙酸盐，所述盐任选是结晶状的。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：M·马兹，
申请(专利权)人：诺瓦提斯公司，
类型：发明
国别省市：CH