【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】杂环衍生物及其用途
本专利技术涉及新的杂环化合物,其用于预防或治疗与STAT蛋白激活,特别是STAT3蛋白激活相关的疾病的用途,以及包含所述杂环化合物的药物组合物。
技术介绍
信号转导和转录激活因子(STAT)蛋白是将各种胞外细胞因子和生长因子的信号转导到细胞核的转录因子。STAT蛋白的七(7)种亚型(即STAT1、STAT2、STAT3、STAT4、STAT5a、STAT5b和STAT6)目前是已知的,它们通常由约750-850个氨基酸组成。此外,STAT蛋白的每种亚型都含有几个保守结构域,这些保守结构域在表达STAT蛋白的功能中起重要作用。具体来说,STAT蛋白的N末端至C末端的五(5)个结构域已被报道,包括卷曲螺旋结构域、DNA结合结构域、接头结构域、SH2结构域和转录激活结构域(TAD))。此外,自1998年以来STAT1、STAT3、STAT4和STAT5的X射线晶体结构已被报道(BeckerS等,自然,1998,394;VinkemeierU等,科学,1998,279;ChenX等,细胞,1998,93;D.Neculai等,生物化学杂志JBC,2005,280)。通常,细胞因子和生长因子结合的受体被分为I类和II类。IL-2、IL-3、IL-5、IL-6、IL-12、G-CSF、GM-CSF、LIF、血小板生成素等与I类受体结合,而INF-α、INF-γ、IL-10等与II类受体结合(SchindlerC等,Annu.Rev.Biochem.,1995,64;NovickD等,细胞,1994,77;HoAS等,PNAS,1993,90)。其中 ...
【技术保护点】
一种化合物,所述化合物选自由式(I)表示的杂环衍生物及其药学上可接受的盐和立体异构体组成的组:
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.12.02 KR 10-2014-01708601.一种化合物,所述化合物选自由式(I)表示的杂环衍生物及其药学上可接受的盐和立体异构体组成的组:其中X1、X2、X3和X4中的一者是-C(-Rx)=,其他各取代基独立地为-C(-Rx')=或-N=;Y和Z中的一者是-S-或-NH-,另一者是-CH=或-N=;RX是Xs是=O或=NH;Ls是-C(-Rs')(-Rs”)-或-N(-Rs')-;Rs是C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、C1-6烷基羧基-C1-6烷基、C2-7烯基、氨基、氨基C1-6烷基或5-至10-元杂环基,或Rs与Rs'连接形成链;Rs'和Rs”各自独立地为氢、卤素、C1-6烷基、氨基甲酰基C1-6烷基、C1-6烷基氨基C1-6烷基或二C1-6烷基氨基C1-6烷基,或者Rs'和Rs”连接在一起形成链,或者Rs'与Rs连接形成链;Rx'各自独立地为氢、卤素、硝基、氨基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基,或C1-6烷基磺酰基;A和B各自独立地为单环或双环饱和或不饱和的C3-10碳环或5-至12-元杂环;RC是=O、=NH、=N(-C1-6烷基),或=N(-OH);RN是氢或C1-6烷基,或RN与RA连接形成链;LB是-[C(-RL)(-RL')]m-、-[C(-RL)(-RL')]n-O-、-O-、-NH-、-N(C1-6烷基)-、-S(=O)2-、-C(=O)-或-C(=CH2)-,其中m为0至3的整数,n为1至3的整数,RL和RL'各自独立地为氢、羟基、卤素或C1-6烷基,或者RL和RL'连接在一起形成链;RA是氢、卤素、氰基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氰基C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氰基C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、二C1-6烷基氨基、C1-6烷硫基、C1-6烷基氨基羰基、二C1-6烷基氨基羰基、C2-8炔基、C1-6烷氧基羰基氨基-C1-6烷氧基、氨基C1-6烷氧基或3-至6-元杂环基,或RA与RN连接以形成链;RB是氢、卤素、羟基、氰基、硝基、氨基、氧代、氨基磺酰基、磺酰氨基、C1-6烷基氨基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氰基C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氰基C1-6烷氧基、C3-8环烷基氧基、C2-8烯基、C2-8烯基氧基、C2-8炔基、C2-8炔基氧基、C1-6烷基氨基-C1-6烷氧基、二C1-6烷基氨基-C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基、氨基甲酰基、氨基甲酰基-C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、5-至10-元杂环基、5-至10-元杂环基-C1-6烷基、5-至10-元杂环基-C1-6烷氧基或5-至10-元杂环基氧基;p为0~4的整数,当p为2以上时,RA部分彼此相同或不同;q为0~4的整数,当q为2以上时,RB部分彼此相同或不同;以及每个所述链都独立地是饱和或不饱和C2-10烃链,所述链中不含或含有至少一个选自-O-、-NH-、-N=、-S-、-S(=O)-和-S(=O)2-的杂基团,并且是未取代的或被选自以下的至少一种取代:卤素、C1-6烷基和C1-6烷氧基;以及所述杂环基和杂环基部分各自独立地含有至少一个杂基团,所述杂基团选自-O-、-NH-、-N=、-S-、-S(=O)-和-S(=O)2-。2.根据权利要求1所述的化合物,其中,X2和X3中的一者是-C(-Rx)=,另一者是-C(-Rx')=或-N=;X1和X4各自独立地为-C(-Rx')=或-N=;Y和Z中的一者是-S-或-NH-,另一者是-CH=;以及RX和RX'与权利要求1中限定的相同。3.根据权利要求2的组合物,其中,RX是Xs是=O或=NH;Ls是-C(-Rs')(-Rs”)-或-N(-Rs')-;Rs是C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基或5-至6-元杂环基,或Rs与Rs'连接形成链;Rs'和Rs”各自独立地为氢、卤素、C1-6烷基,或者Rs'和Rs”连接在一起形成链,或者Rs'与Rs连接形成链;Rx'各自独立地为氢或卤素;以及每个所述链都独立地是饱和或不饱和C2-7烃链,所述链中不含有或含有至少一个选自O、N和S的杂原子。4.根据权利要求3的组合物,其中,A是苯或含有1至3个氮原子的5-至10-元杂芳基;B是单环或双环的饱和或不饱和的C6-10碳环或5-至10-元杂环;LB是-[C(-RL)(-RL')]m-、-O-、-NH-或-N(C1-6烷基)-,其中m是0或1,RL和RL'各自独立地为氢、羟基、卤素或C1-6烷基,或者RL和RL'连接在一起形成C2-5亚烷基;RA是卤素、C1-6烷氧基羰基氨基-C1-6烷氧基、氨基C1-6烷氧基或3-至6-元杂环基;RB是卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C2-6烯基氧基、C2-6炔基氧基、C1-6烷氧基羰基、C3-10碳环基氧基或3-至10-元杂环基-C1-3烷氧基;以及所述杂芳基、杂环和杂环基部分各自独立地含有1-3个杂原子,所述杂原子选自O、N和S。5.根据权利要求1所述的化合物,其中,X1和X4是-CH=;X2是-C(-Rx)=;X3是-N=或-C(-Rx')-;Y是-C=;Z是-S-;RX是LS是-C(-CH3)(-CH3)-;Rs是C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、C1-6烷基羧基-C1-6烷基、C2-7烯基、氨基、氨基C1-6烷基或含1至3个杂原子的5-至10-元杂环基,所述杂原子选自O、N和S;Rx'为氢、卤素、硝基、氨基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基,或C1-6烷基磺酰基;RC是=O;RN是氢。6.根据权利要求1所述的化合物,其中,X1、X3和X4是-CH=;X2是-C(-Rx)=;Y是-C=;Z是-S-;RX是LS是-C(-RS')(-RS”)-;XS是=O或=NH;Rs是C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、C1-6烷基羧基-C1-6烷基、C2-7烯基、氨基、氨基C1-6烷基或含1至3个杂原子的5-至10-元杂环基,所述杂原子选自O、N和S;Rs'和Rs”各自独立地为氢、卤素、C1-6烷基、氨基甲酰基-C1-6烷基、C1-6烷基氨基-C1-6烷基或二C1-6烷基氨基-C1-6烷基,或者Rs'和Rs”连接在一起形成链,其中,所述链是饱和或不饱和C2-10烃链,所述链中不含或含有至少一个选自-O-、-NH-、-N=、-S-、-S(=O)-和-S(=O)2-的杂基团,并且是未取代的或被选自由卤素、C1-6烷基和C1-6烷氧基组成的组的至少一者取代:;RC是=O;RN是氢。7.根据权利要求1所述的化合物,其中,X1、X3和X4是-CH=;X2是-C(-Rx)=;Y是-C=;Z是-S-;RX与权利要求1中限定的相同;RC是=O;以及RN是氢。8.根据权利要求1所述的化合物,其中,X1、X2和X4是-CH=;X3是-C(-Rx)=;Y是-C=;Z是-S-或-NH-;RX是Xs是=O;LS是-C(-CH3)(-CH3)-;RS是甲基;RC是=O;以及RN是氢。9.根据权利要求1所述的化合物,其选自由以下化合物组成的组:1)N-(3-氯-5-(2-(3-乙氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)苯基)-5-(2-(甲基磺酰基)丙-2-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺;2)N-(3-氯-5-(2-(3-丙氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)苯基)-5-(2-(甲基磺酰基)丙-2-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺;3)N-(3-(2-(3-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)苯基)-5-(2-(甲基磺酰基)丙-2-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺;4)N-(3-溴-5-(2-(3-(1,1,2,2-四氟乙氧基)-5-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)苯基)-5-(2-(甲基磺酰基)丙-2-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺;5)N-(3-氯-5-(2-(3-(1,1,2,2-四氟乙氧基)-5-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)苯基)-5-(2-(甲基磺酰基)丙-2-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺;6)N-(3-甲氧基-5-(2-(3-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)苯基)-5-(2-(甲基磺酰基)丙-2-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺;7)N-(3-氯-5-(2-(3-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)苯基)-5-(2-(甲基磺酰基)丙-2-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺;8)N-(3-氯-5-(2-(3-(2-吗啉代乙氧基)-5-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)苯基)-5-(2-(甲基磺酰基)丙-2-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺;9)N-(3-溴-5-(2-(3-异丙氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)苯基)-5-(2-(甲基磺酰基)丙-2-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺;10)N-(3-(2-(3-(丁-2-炔-1-氧基)-5-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)-5-氯苯基)-5-(2-(甲基磺酰基)丙-2-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺;11)N-(3-氯-5-(2-(3-异丁氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)苯基)-5-(2-(甲基磺酰基)丙-2-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺;12)N-(3-氯-5-(2-(3-(2,2,2-三氟乙氧基)-5-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)苯基)-5-(2-(甲基磺酰基)丙-2-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺;13)N-(3-氯-5-(2-(3-(2,2-二氟乙氧基)-5-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)苯基)-5-(2-(甲基磺酰基)丙-2-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺;14)N-(3-(2-(3-(烯丙氧基)-5-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)-5-氯苯基)-5-(2-(甲基磺酰基)丙-2-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺;15)N-(3-氯-5-(2-(3-环丙氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)苯基)-5-(2-(甲基磺酰基)丙-2-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺;16)N-(3-氯-5-(2-(3-异丙氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)苯基)-5-((甲基磺酰基)甲基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺;17)N-(3-氯-5-(2-(4-甲氧基苯基)丙-2-基)苯基)-5-(2-(甲基磺酰基)丙-2-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺;18)N-(3-氯-5-(2-(4-氟苯基)丙-2-基)苯基)-5-(2-(甲基磺酰基)丙-2-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺;19)N-(3-氯-5-(2-(4-氟苯基)丙-2-基)苯基)-6-氟-5-(2-(甲基磺酰基)丙-2-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺;20)N-(3-溴-5-(2-(4-氟苯基)丙-2-基)苯基)-5-(2-(甲基磺酰基)丙-2-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺;21)N-(3-氯-5-(2-(4-氯苯基)丙-2-基)苯基)-5-((甲基磺酰基)甲基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺;22)N-(3-氯-5-(2-(4-氯苯基)丙-2-基)苯基)-5-(2-(甲基磺酰基)丙-2-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺;23)6-氯-N-(3-氯-5-(2-(4-氯苯基)丙-2-基)苯基)-5-(2-(甲基磺酰基)丙-2-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺;24)N-(3-氯-5-(2-(4-氯苯基)丙-2-基)苯基)-5-(((三氟甲基)磺酰基)甲基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺;25)N-(3-氯-5-(2-(4-氯苯基)丙-2-基)苯基)-5-(氟(甲基磺酰基)甲基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺;26)N-(3-氯-5-(2-(4-氯苯基)丙-2-基)苯基)-5-(2-(甲基磺酰基)丙-2-基)噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺;27)N-(3-氯-5-(2-(5-氯噻吩-2-基)丙-2-基)苯基)-5-(2-(甲基磺酰基)丙-2-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺;28)N-(3-氯-5-(2-(5-异丙基噻吩-2-基)丙-2-基)苯基)-5-(2-(甲基磺酰基)丙-2-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺;29)N-(3-氯-5-(2-(5-甲氧基噻吩-2-基)丙-2-基)苯基)-5-(2-(甲基磺酰基)丙-2-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺;30)N-(3-氯-5-(2-(2-甲氧基噻吩-3-基)丙-2-基)苯基)-5-(2-(甲基磺酰基)丙-2-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺;31)N-(3-氯-5-(2-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)丙-2-基)苯基)-5-(2-(甲基磺酰基)丙-2-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺;32)N-(3-氯-5-(2-(4-甲基噻吩-2-基)丙-2-基)苯基)-5-(2-(甲基磺酰基)丙-2-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺;33)N-(3-氯-5-(2-(4-氯苯基)丙-2-基)苯基)-5-(1-(甲基磺酰基)环丙基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺;34)N-(3-氯-5-(2-(4-氯苯基)丙-2-基)苯基)-5-(4-(甲基磺酰基)四氢-2H-吡喃-4-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺;35)N-(3-氯-5-(2-(4-氯苯基)丙-2-基)苯基)-6-(2-(甲基磺酰基)丙-2-基)-1H-吲哚-2-甲酰胺;36)N-(3-氯-5-(2-(4-氯苯基)丙-2-基)苯基)-5-((S-甲基亚氨基亚氨基)甲基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺;37)N-(3-氯-5-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)苯基)-5-(2-(甲基磺酰基)丙-2-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺;38)N-(3-氯-5-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯基)-5-(2-(甲基磺酰基)丙-2-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺;39)N-(3-溴-5-(4-氯苯氧基)苯基)-5-(2-(甲基磺酰基)丙-2-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺;40)N-(3-氯-5-(4-氯苯氧基)苯基)-6-(2-(甲基磺...
【专利技术属性】
技术研发人员:朴瓒熙,李尚徽,任峻桓,李顺玉,金锺旼,高广硕,金炳昊,孔瑉涎,金美善,文炯朝,
申请(专利权)人:株式会社CC新药研究所,
类型:发明
国别省市:韩国,KR
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