杂环衍生物及其用途制造技术

一种由式(I)表示的杂环衍生物或其药学上可接受的盐或立体异构体，其对STAT3蛋白的活化具有抑制作用，并且可用于预防或治疗与STAT3蛋白激活相关的疾病。

Heterocyclic derivatives and uses thereof

A style (I) said heterocyclic derivatives or pharmaceutically acceptable salts or stereoisomers of STAT3, the activation of the protein has inhibitory effect, and can be used for the prevention or treatment of diseases related to the activation of STAT3 protein.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】杂环衍生物及其用途
本专利技术涉及新的杂环化合物，其用于预防或治疗与STAT蛋白激活，特别是STAT3蛋白激活相关的疾病的用途，以及包含所述杂环化合物的药物组合物。
技术介绍
信号转导和转录激活因子(STAT)蛋白是将各种胞外细胞因子和生长因子的信号转导到细胞核的转录因子。STAT蛋白的七(7)种亚型(即STAT1、STAT2、STAT3、STAT4、STAT5a、STAT5b和STAT6)目前是已知的，它们通常由约750-850个氨基酸组成。此外，STAT蛋白的每种亚型都含有几个保守结构域，这些保守结构域在表达STAT蛋白的功能中起重要作用。具体来说，STAT蛋白的N末端至C末端的五(5)个结构域已被报道，包括卷曲螺旋结构域、DNA结合结构域、接头结构域、SH2结构域和转录激活结构域(TAD))。此外，自1998年以来STAT1、STAT3、STAT4和STAT5的X射线晶体结构已被报道(BeckerS等，自然，1998，394；VinkemeierU等，科学，1998，279；ChenX等，细胞，1998，93；D.Neculai等，生物化学杂志JBC，2005，280)。通常，细胞因子和生长因子结合的受体被分为I类和II类。IL-2、IL-3、IL-5、IL-6、IL-12、G-CSF、GM-CSF、LIF、血小板生成素等与I类受体结合，而INF-α、INF-γ、IL-10等与II类受体结合(SchindlerC等，Annu.Rev.Biochem.，1995，64；NovickD等，细胞，1994，77；HoAS等，PNAS，1993，90)。其中，参与STAT蛋白激活的细胞因子受体可以根据其胞外结构域的形式分为gp-130家族、IL-2家族、生长因子家族、干扰素家族以及受体酪氨酸激酶家族。白细胞介素-6家族细胞因子是介导各种生理活动的代表性多功能细胞因子。当白细胞介素-6细胞因子与存在于细胞膜表面的IL-6受体结合时，它吸引gp-130受体形成IL-6-gp-130受体复合物。同时，将细胞质中的JAK激酶(JAK1、JAK2、JAK3和Tyk2)募集到gp130的细胞质区域进行磷酸化和活化。随后，潜伏的细胞质STAT蛋白被吸引到受体，被JAK激酶磷酸化并激活。临近STAT蛋白C末端的SH2结构域的酪氨酸-705被磷酸化，每个STAT蛋白单体的活化的酪氨酸-705以相互的方式与另一个单体的SH2结构域结合，从而形成同二聚体或异二聚体。二聚体被转移到核中并结合特定的DNA结合启动子以启动转录。通过其转录过程，产生与细胞增殖、存活、血管发生和免疫逃避相关的各种蛋白质(Myc、细胞周期蛋白D1/D2、Bcl-xL、Mcl、存活素、VEGF、HIF-1、免疫抑制因子等)(Stark等，Annu.Rev.Biochem.，1997，67；Levy等，Nat.Rev.Mol.CellBiol.，2002，3)。特别地，已知STAT3蛋白在IL-6和EGF的急性炎症反应和信号转导通路中起关键作用(Akira等，细胞，1994，76；钟等，科学，1994，264)。根据最近的临床报告，STAT3蛋白在前列腺、胃、乳腺、肺、胰腺、肾脏、子宫、卵巢、头颈部等固体癌症发生的患者中是持续激活的，在血液癌症患者，如急性和慢性白血病、多发性骨髓瘤等中也是如此。此外，据报道，具有活化STAT3的患者组的存活率显著低于具有未活化STAT3的患者组的存活率(Masuda等，CancerRes.，2002，62；Benekli等，Blood，2002，99；Yuichi等，Int.J.Oncology，2007，30)。同时，在使用STAT3敲除小鼠模型的研究中，STAT3被认为是鼠胚胎干细胞生长和维持的重要因素。此外，具有组织特异性STAT3缺陷小鼠模型的研究显示STAT3以组织特异性方式在细胞生长、凋亡和细胞运动中起重要作用(Akira等，Oncogene2000，19)。此外，由于在各种癌细胞系中观察到抗感染(anti-sensing)STAT3诱导的凋亡，STAT3被认为是有希望的新型抗癌靶点。STAT3也被认为是治疗糖尿病、免疫相关疾病、丙型肝炎、黄斑变性、人乳头状瘤病毒感染、非霍奇金淋巴瘤、结核病等疾病患者的有希望的靶点。同时，据最近一些文章的报道，新鉴定的Th17细胞与多种自身免疫疾病相关(JacekTabarkiewicz等，Arch.Immunol.Ther.Exp.，2015，11)。基于这些报道，Th17细胞的分化和功能的控制被认为是治疗相关疾病的良好靶标。特别是由于STAT3依赖性IL-6和IL-23信号转导被认为是Th17细胞分化中的重要因子(XuexianO.Yang等，J.Biol.Chem.，2007，282；HarrisTJ等，J.Immunol.，2007，179)，预期STAT3功能的抑制对于治疗与Th17细胞相关的疾病是有效的，例如系统性红斑狼疮、葡萄膜炎、类风湿性关节炎、自身免疫性甲状腺疾病、炎性肠病、牛皮癣和牛皮癣关节炎(JacekTabarkiewicz等，Arch.Immunol.Ther.Exp.，2015，11)。最近，IL-6和IL-23抗体正在临床研究中用于治疗与Th17细胞相关的关节炎和牛皮癣，并且显示具有临床疗效(NishimotoN.等，ArthritisRheum.，2004，50；GeraldG.等，新英格兰医学杂志，2007，356)。这也证实STAT3信号转导的抑制是这些疾病的有效治疗方法。相比之下，STAT1与STAT3具有相同的细胞因子和生长因子的细胞内反应通路，但与STAT3不同，STAT1增加了炎症和先天性以及获得性免疫，以抑制癌细胞的增殖或引起促凋亡反应(ValeriaPoli等，综述，LandesBioscience，2009)。为了开发STAT3抑制剂，可以考虑以下方法：i)通过IL-6/gp-130/JAK激酶抑制STAT3蛋白的磷酸化，ii)抑制活化的STAT3蛋白的二聚化，以及iii)抑制STAT3二聚体与核DNA的结合。小分子STAT3抑制剂目前正在开发中。具体来说，大冢制药有限公司正在进行OPB-31121和OPB-51602对固体癌症或血癌患者的临床研究。此外，据报道S3I-201(Siddiquee等，PNAS，2007，104)，S3I-M2001(Siddiquee等，Chem.Biol.，2007，2)，LLL-12(Lin等，Neoplasia，2010，12)，Stattic(Schust等，Chem.Biol.2006，13)，STA-21(Song等，PNAS，2005，102)，SF-1-066(Zhang等，Biochem.Pharm.，2010，79)以及STX-0119(Matsuno等，ACSMed.Chem.Lett.，2010，1)等在癌细胞生长抑制实验和动物模型(体内异种移植模型)中有效。此外，尽管模拟与SH2结构域的结合位点相邻的pY-705(STAT3)的氨基酸序列或模拟与JAK激酶结合的gp-130受体的氨基酸序列的肽化合物已被研究(Coleman等，J.Med.Chem.，2005本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种化合物，所述化合物选自由式(I)表示的杂环衍生物及其药学上可接受的盐和立体异构体组成的组：

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.12.02 KR 10-2014-0170860;2015.09.10 KR 10-2011.一种化合物，所述化合物选自由式(I)表示的杂环衍生物及其药学上可接受的盐和立体异构体组成的组：其中X1和X2各自独立地为-C(-Rx)(-Rx”)-、-C(-Rx')(-Rx”)-、-C(-Rx”)(-Rx”)-、-C(＝O)-、-N(Rx)-、-N(-Rx')-、-N(-Rx”)-或-O-；Rx是Xs是＝O或＝NH；Rs是C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、C1-6烷基羧基-C1-6烷基、C2-7烯基、氨基或氨基C1-6烷基；Rx'是卤代C1-6烷基、C1-4烷氧基羰基、氰基、硝基、叠氮基、氨基或被Rx”取代或未取代的3-至6-元杂环基；RX”独立地为氢、卤素、硝基、氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氨基甲酰基C1-6烷基、C1-6烷基氨基-C1-6烷基或二C1-6烷基氨基-C1-6烷基；Y和Z中的一者是-S-或-NH-，另一者是-CH＝或-N＝；Lx是饱和或不饱和的C1-4烃链，其链中不含或含有1至3个选自-O-、-NH-、-N＝、-S-、-S(＝O)-和-S(＝O)2-的杂基团，未被取代或被至少一个RX”部分取代；A和B各自独立地为单环或双环的饱和或不饱和的C3-10碳环或5-至12-元杂环；RC是＝O、＝NH、＝N(-C1-6烷基)，或＝N(-OH)；RN是氢或C1-6烷基；LB是-[C(-RL)(-RL')]m-、-[C(-RL)(-RL')]n-O-、-O-、-NH-、-N(C1-6烷基)-、-S(＝O)2-、-C(＝O)-或-C(＝CH2)-，其中m为0至3的整数，n为1至3的整数，RL和RL'各自独立地为氢、羟基、卤素或C1-6烷基，或者RL和RL'连接在一起形成C1-6烯烃基；RA是氢、卤素、氰基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氰基C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氰基C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、二C1-6烷基氨基、C1-6烷硫基、C1-6烷基氨基羰基、二C1-6烷基氨基羰基、C2-8炔基、C1-6烷氧基羰基氨基-C1-6烷氧基、氨基C1-6烷氧基或3-至6-元杂环基；RB是氢、卤素、羟基、氰基、硝基、氨基、氧代、氨基磺酰基、磺酰氨基、C1-6烷基氨基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氰基C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氰基C1-6烷氧基、C3-8环烷基氧基、C2-8烯基、C2-8烯基氧基、C2-8炔基、C2-8炔基氧基、C1-6烷基氨基-C1-6烷氧基、二C1-6烷基氨基-C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基、氨基甲酰基、氨基甲酰基-C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、5-至10-元杂环基、5-至10-元杂环基-C1-6烷基、5-至10-元杂环基-C1-6烷氧基或5-至10-元杂环基氧基；p为0～4的整数，当p为2以上时，RA部分彼此相同或不同；q为0～4的整数，当q为2以上时，RB部分彼此相同或不同；以及所述杂环基和杂环基部分各自独立地含有至少一个杂基团，所述杂基团选自-O-、-NH-、-N＝、-S-、-S(＝O)-和-S(＝O)2-。2.根据权利要求1所述的化合物，其中，Y和Z中的一者是-S-或-NH-，另一者是-CH＝；Lx是链中不含或含有至少一个选自O、N和S的杂原子的饱和C1-3烃链，未被取代或被至少一个选自卤素、C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基所取代；X1和X2中的一者是-C(-Rx)(-Rx”)-、-C(-Rx')(-Rx”)-、-C(＝O)-、-N(Rx)-或-N(-Rx')-，另一者是-C(-Rx”)(-Rx”)-,-N(-Rx”)-或-O-；Rx是Xs是＝O或＝NH；Rs是C1-6烷基或卤代C1-6烷基；RX'是卤代C1-6烷基、氰基、硝基、氨基、叠氮基或含有至少一个选自N、S和O杂原子的，未取代或被氧取代的5-至6-元杂环基；以及RX”是氢、卤素、C1-6烷基或C1-4烷氧基羰基。3.根据权利要求2所述的化合物，其中，Y是-CH＝；Z是-S-；Rc是＝O；RN是氢；Lx是链中不含或含有氧原子的饱和C1-3烃链，未被取代或被至少一个选自卤素、C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基取代；X1为-C(-Rx)(-Rx”)-、-C(-Rx')(-Rx”)-、或-N(Rx)-；X2是-C(-Rx”)(-Rx”)-、-C(＝O)-、-N(-Rx”)-,或-O-；Rx是Xs是＝O或＝NH；RX'是卤代C1-6烷基、氰基、硝基、氨基、叠氮基或含有1至2个选自N和O杂原子的，未取代或被氧取代的5-至6-元杂环基；以及RX”是氢、卤素、C1-6烷基或C1-4烷氧基羰基。4.根据权利要求3所述的化合物，其中，A是苯或含有1至3个氮原子的5-至10-元杂芳基；B是单环或双环的饱和或不饱和的C6-10碳环或5-至10-元杂环；LB是-[C(-RL)(-RL')]m-、-O-、-NH-或-N(C1-6烷基)-，其中m是0或1，RL和RL'各自独立地为氢、羟基、卤素或C1-6烷基，或者RL和RL'连接在一起形成C2-5亚烷基；RA是卤素、C1-6烷氧基羰基氨基-C1-6烷氧基、氨基C1-6烷氧基或3-至6-元杂环基；RB是卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C2-6烯基氧基、C3-10碳环基氧基或3-至10-元杂环基-C1-3烷氧基；以及所述杂芳基、杂环和杂环基部分各自独立地含有1-3个杂原子，所述杂原子选自O、N和S。5.根据权利要求1所述的化合物，其中，X1是-N(-Rx)-；X2是-C(-Rx”)(-Rx”)-或-N(-Rx”)-；Y是-CH＝；Z是-S-；Rc是＝O；RN是氢；Lx是被一个或两个RX”部分取代的亚乙基，Rx是Xs是＝O；Rs是甲基；以及RX”与权利要求1中限定的相同。6.根据权利要求1所述的化合物，其中，X1是-CH(-Rx)-；X2是-N(-Rx”)-；Y是-CH＝；Z是-S-；Rc是＝O；RN是氢；Lx是乙烯，Rx是Xs是＝O；Rs是甲基；以及RX”与权利要求1中限定的相同。7.根据权利要求1所述的化合物，其中，X1是-C(-Rx)(-Rx”)-；X2是-O-；Y是-CH＝；Z是-S-；Rc是＝O；RN是氢；Lx是乙烯，Rx是Xs是＝O；Rs是甲基；以及RX”与权利要求1中限定的相同。8.根据权利要求1所述的化合物，其中，X1是-C(-Rx')(-Rx”)-；X2是-O-；Y是-CH＝；Z是-S-；Rc是＝O；RN是氢；Lx是乙烯，以及Rx'和RX”与权利要求1中限定的相同。9.根据权利要求1所述的化合物，其中，X1是-CH(-Rx)-；X2是-C(-Rx”)(-Rx”)-或-C(＝O)-；Y是-CH＝；Z是-S-；Rc是＝O；RN是氢；Lx是乙烯，Rx是Xs是＝O；Rs是甲基；以及RX”与权利要求1中限定的相同。10.根据权利要求1所述的化合物，其中，X1是-CH(-Rx)-；X2是-C(-Rx”)(-Rx”)-；Y是-CH＝；Z是-S-；Rc是＝O；RN是氢；Lx是-CH2-O-；Rx是Xs是＝O；Rs是甲基；以及RX”与权利要求1中限定的相同。11.根据权利要求1所述的化合物，其中，X1是-C(-Rx)(-Rx”)-或-N(Rx)-；X2是-O-；Y是-NH-；Z是-CH＝；RC是＝O；RN是氢；LX是丙烯；以及RX和RX”与权利要求1中限定的相同。12.根据权利要求1所述的化合物，其选自由以下化合物组成的组：1)N-(2-氯-6-(4-氯苯氧基)吡啶-4-基)-1-(甲基磺酰基)-2,3-二氢-1H-噻吩并[3',2'：4,5]苯并[1,2-b][1,4]恶嗪-7-甲酰胺；2)N-(2-氯-6-(4-氯苯氧基)吡啶-4-基)-3,3-二甲基-1-(甲基磺酰基)-2,3-二氢-1H-噻吩并[3',2'：4,5]苯并[1,2-b][1,4]恶嗪-7-甲酰胺；3)N-(2-氯-6-(4-氯苯氧基)吡啶-4-基)-1-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢噻吩并[3',2'：4,5]苯并[1,2-b][1,4]氧氮杂-8-甲酰胺；4)N-(2-氯-6-(4-氯苯氧基)吡啶-4-基)-8,8-二甲基-5-(甲基磺酰基)-5,6,7,8-四氢噻吩并[2,3-g]喹啉-2-甲酰胺；5)7-((2-氯-6-(4-氯苯氧基)吡啶-4-基)氨基甲酰基)-1-(甲基磺酰基)-2,3-二氢噻吩并[2,3-g]喹喔啉-4(1H)-甲酸叔丁酯；6)N-(2-氯-6-(4-氯苯氧基)吡啶-4-基)-5-(甲基磺酰基)-5,6,7,8-四氢噻吩并[2,3-g]喹啉-2-甲酰胺；7)N-(2-氯-6-(4-氯苯氧基)吡啶-4-基)-4-甲基-1-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-g]喹喔啉-7-甲酰胺；8)N-(2-氯-6-(4-氯苯氧基)吡啶-4-基)-4-(甲基磺酰基)-3,4-二氢-2H-噻吩并[3,2-g]色烯-7-甲酰胺；9)N-(2-氯-6-(4-氯苯氧基)吡啶-4-基)-5-(甲基磺酰基)-2,3,...

【专利技术属性】
技术研发人员：朴瓒熙，李尚徽，任峻桓，李顺玉，金贞淑，朴宪奎，尹智勋，高广硕，金惠贞，金炳昊，金美善，孔瑉涎，文炯朝，
申请(专利权)人：株式会社CC新药研究所，
类型：发明
国别省市：韩国,KR