具有激酶抑制活性的二苯基甲醇-吡唑衍生物及其用途制造技术

本发明专利技术的特征在于具有激酶抑制活性的二苯基甲醇-吡唑衍生物和相关化合物。单独或与其它药学活性剂组合的本发明专利技术化合物可用于治疗或预防各种医学病况，例如癌症、炎性病症或自身免疫性病症。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】 相关申请的交叉引用 本申请要求2012年1月9日提交的美国临时申请号61/584, 569的权益，其通过引用 以其整体结合到本文中。 专利技术背景 本专利技术涉及具有激酶抑制活性的二苯基甲醇-吡唑衍生物和相关化合物及其治疗、诊 断和医学用途。Bruton型无丙种球蛋白血症酪氨酸激酶（Btk或BTK)是一种Tec家族中的胞质激 酶。Btk例如通过激活B细胞受体（BCR)信号转导途径、介导细胞因子受体信号转导和参与 肥大细胞活化，而在淋巴样细胞谱系、髓样细胞谱系和肥大细胞谱系的发育和调节中起重 要作用。然而，Btk的活化或过度活化可引起或促进多种疾病，包括B细胞恶性肿瘤（例如 霍奇金淋巴瘤（Hodgkin'slymphoma)、非霍奇金淋巴瘤或慢性淋巴细胞性白血病）、炎性或 自身免疫性病症（例如类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮或多发性硬化）和肥大细胞恶性 肿瘤（例如胰腺胰岛素瘤）。因此，需要抑制Btk的新的化合物和使用所述化合物的治疗方 法。 专利技术概述 本专利技术的特征在于具有下式的化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐或药学上可 接受的前药： 共T

【技术保护点】
一种具有下式的化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐或药学上可接受的前药：(I)，其中n为0‑4的整数，每个R1独立地为任选取代的C1‑6烷基、任选取代的C2‑6烯基、任选取代的C2‑6炔基、任选取代的卤代‑C1‑6烷基、任选取代的C1‑6烷氧基、任选取代的C2‑6烯氧基、任选取代的C2‑6炔氧基、任选取代的卤代‑C1‑6烷氧基、任选取代的C1‑6烷氧基‑C1‑6烷基、任选取代的C1‑7酰基、任选取代的C1‑7酰氨基、任选取代的C1‑7酰氧基、任选取代的C6‑10芳基、任选取代的C1‑6烷‑C6‑10芳基、任选取代的氨基、卤素、氰基、硝基、羟基或羧基；Ar为任选取代的C6‑10芳基或任选取代的C1‑12杂芳基；R2独立地为H、任选取代的C2‑6烯基、任选取代的C2‑6炔基、任选取代的卤代‑C1‑6烷基、任选取代的C1‑6烷氧基、任选取代的C2‑6烯氧基、任选取代的C2‑6炔氧基、任选取代的卤代‑C1‑6烷氧基、任选取代的C1‑7酰基、任选取代的氨基、卤素、氰基、硝基、羟基、羧基或N‑保护基；Y选自任选取代的C1‑10亚烷基、任选取代的C1‑10亚杂烷基、‑O‑CY1Y2‑、‑CY1Y2‑O‑、‑S‑CY1Y2‑、‑CY1Y2‑S‑、‑NYN1‑CY1Y2‑、‑CY1Y2‑NYN1‑、‑O‑、‑S‑、‑NYN1‑、‑NYN1‑C(O)‑和‑C(O)‑NYN1‑，其中每个YN1独立地为H、任选取代的C1‑6烷基、任选取代的C2‑6烯基、任选取代的C2‑6炔基或N‑保护基；且其中Y1和Y2各自独立地为H、任选取代的C1‑6烷基、任选取代的C2‑6烯基或任选取代的C2‑6炔基；或其中Y1和Y2的组合可合起来形成氧代或任选取代的C1‑7螺环基；Z为H、任选取代的C1‑6烷基、任选取代的C2‑6烯基、任选取代的C2‑6炔基、任选取代的卤代‑C1‑6烷基、任选取代的C1‑6烷氧基、任选取代的C2‑6烯氧基、任选取代的C2‑6炔氧基、任选取代的卤代‑C1‑6烷氧基、任选取代的C1‑6烷氧基‑C1‑6烷基、任选取代的C1‑7酰基、任选取代的C1‑7酰氨基、任选取代的C1‑7酰氧基、任选取代的C6‑10芳基、任选取代的C1‑6烷‑C6‑10芳基、任选取代的氨基、卤素、氰基、硝基、羟基或羧基；L为任选取代的C1‑10亚烷基、任选取代的C1‑10亚杂烷基、‑NRL3‑C(O)‑、‑C(O)‑NRL3‑、‑NRL3‑CRL1RL2‑、‑CRL1RL2‑NRL3‑或键，其中RL1和RL2各自独立地为H、任选取代的C1‑6烷基、任选取代的C2‑6烯基、任选取代的C2‑6炔基；或其中RL1和RL2的组合可合起来形成氧代或任选取代的C1‑7螺环基；且其中每个RL3独立地为H、任选取代的C1‑6烷基、任选取代的C2‑6烯基、任选取代的C2‑6炔基或N‑保护基；和X为任选取代的C1‑6烷基、任选取代的C3‑8环烷基、任选取代的C6‑10芳基或任选取代的C1‑12杂环基。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2012.01.09 US 61/584,5691. 一种具有下式的化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐或药学上可接受的前 药：其中 η为0-4的整数，每个R1独立地为任选取代的k烷基、任选取代的C2_6烯基、任选取 代的C2_6炔基、任选取代的卤代-Cm烷基、任选取代的&_6烷氧基、任选取代的C 2_6烯氧基、 任选取代的C2_6块氧基、任选取代的齒代-Ci_ 6烧氧基、任选取代的Ci_6烧氧基-Ci_6烧基、任 选取代的c w酰基、任选取代的Cw酰氨基、任选取代的Ci_7酰氧基、任选取代的c6_ 1(l芳基、 任选取代的(^_6烷-c6_1(l芳基、任选取代的氨基、齒素、氰基、硝基、羟基或羧基； Ar为任选取代的C6_1(l芳基或任选取代的(V12杂芳基； R2独立地为H、任选取代的C2_6烯基、任选取代的C2_ 6炔基、任选取代的卤代-Cm烷 基、任选取代的(^_6烷氧基、任选取代的C2_6烯氧基、任选取代的C 2_6炔氧基、任选取代的卤 代-Cm烷氧基、任选取代的Q_7酰基、任选取代的氨基、卤素、氰基、硝基、羟基、羧基或保 护基； Y选自任选取代的Ch。亚烷基、任选取代的Ch。亚杂烷基、-o-cyY'-cyY-o'-s-cy1 YI'-CYY-S-'-NYNLCYY-'-CYY-NYNl'-O-'-S-'-NYNl'-NYNLC (ο)-和-c (ο)-nyN1-，其中每 个YN1独立地为Η、任选取代的Cm烷基、任选取代的C2_6烯基、任选取代的C 2_6炔基或保 护基；且其中Y1和Y2各自独立地为H、任选取代的&_6烷基、任选取代的C 2_6烯基或任选取 代的C2_6炔基；或其中Y 1和Y2的组合可合起来形成氧代或任选取代的Cw螺环基； Z为H、任选取代的(V6烷基、任选取代的C2_6烯基、任选取代的C 2_6炔基、任选取代的 齒代-tV6烧基、任选取代的Ci_6烧氧基、任选取代的C2_ 6烯氧基、任选取代的C2_6块氧基、任 选取代的卤代-CV6烷氧基、任选取代的Cm烷氧基-Cm烷基、任选取代的C w酰基、任选取 代的cw酰氨基、任选取代的cw酰氧基、任选取代的c 6_1(l芳基、任选取代的(V6烷-c6_1(l芳 基、任选取代的氨基、齒素、氰基、硝基、羟基或羧基； L为任选取代的亚烷基、任选取代的亚杂烷基、-NRu-C(0)-、-C(0)-NRu-、-NR u-CRuRL2-、-CRuRL2-NR u-或键，其中Ru和俨各自独立地为Η、任选取代的(V6烷基、任选取 代的C 2_6烯基、任选取代的C2_6炔基；或其中Ru和的组合可合起来形成氧代或任选取代 的Q_ 7螺环基；且其中每个Ru独立地为H、任选取代的(V6烷基、任选取代的C 2_6烯基、任选 取代的C2_6炔基或保护基；和 X为任选取代的&_6烷基、任选取代的C3_8环烷基、任选取代的C 6_1(l芳基或任选取代的 ?1-12杂环基。2. 权利要求1的化合物，其中 η为0-2的整数； Ar为任选取代的C6_1(l芳基或任选取代的(V12杂芳基； Y1和Y2各自独立地为Η或任选取代的(V6烷基； Z为H、任选取代的(V6烷基、任选取代的卤代-cv6烷基或卤素； L 为-NH-C (0) -、-C (0) -NH-、-NH-CRL1RL2-、-CRL1RL2-NH-或键，其中 RL1 和 RL2 各自独立地 为Η或任选取代的&_6烷基；和 X为任选取代的(^6烷基、任选取代的C6_1(l芳基或任选取代的(V 12杂环基。3. 权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐或药学上可接受的前药，其中所述化 合物具有下式：4. 权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐或药学上可接受的前药，其中所述化 合物具有下式：5. 权利要求1的化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐或药学上可接受的前药， 其中所述化合物具有下式：6. 权利要求1-5中任一项的化合物或其药学上可接受的盐...

【专利技术属性】
技术研发人员：AD基夫，RW瓦纳，M克拉克，Y张，D吉昆朱，J库奥佐，H汤姆森，
申请(专利权)人：XRX公司，
类型：发明
国别省市：美国;US