作为TRPV3调节剂的甲醇衍生物制造技术

本文公开了式(I)的TRPV3调节剂其中p为1,2,3,或4,G1,X1,X2,X3,X4,X5,G2,Z1,Ra,Rb,和u如说明书中定义。还公开了包含此类化合物的组合物和使用此类化合物和组合物治疗病况和病症的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】相关专利申请的交叉引用本申请要求国际专利申请No. PCT/CN2011/001761（2011年10月24日提交）的权益。该国际专利申请的全部内容并入本申请中作为参考。
本文公开了作为瞬时受体电位类香草素(Transient Receptor Potential Vanilloid)3 (TRPV3)调节剂的化合物，包含此类化合物的组合物和使用此类化合物和组合物治疗病况和病症的方法。专利技术背景类香草素通道的子集(TRPV1-4)被称为ThermoTRP，其反映热引发连续温度内通道开放的观察结果，其阈值范围为25℃至52℃(Caterina, M.J.; Rosen, T.A.; Tominaga, M.; Brake, A.J.; Julius, D., Nature 1999, 398, 436-441)。TRPV3 特征性地对应于>31℃的无害的高温, 在人类生理温度37℃左右展现出异常敏感性，并且在重复加热之后显著敏化(Smith, G.D.; Gunthorpe, M.J.; Kelsell, R.E.; Hayes, P.D.; Reilly, P.; Facer, P.; Wright, J.E.; Jerman, J.C.; Walhin, J.P.; Ooi, L.; Egerton, J.; Charles, K.J.; Smart, D.; Randall, A.D.; Anand, P.; Davis, J.B., Nature 2002, 418, 186-190; Xu, H.; Ramsey, I.S.; Kotecha, S.A.; Moran, M.M.; Chong, J.A.; Lawson, D.; Ge, P.; Lilly, J.; Silos-Santiago, I.; Xie, Y.; DiStefano, P.S.; Curtis, R.; Clapham, D.E., Nature 2002, 418, 181-186; Peier, A.M.; Reeve, A.J.; Andersson, D.A.; Moqrich, A.; Earley, T.J.; Hergarden, A.C.; Story, G.M.; Colley, S.; Hogenesch, J.B.; McIntyre, P.; Bevan, S.; Patapoutian, A., Science 2002, 296, 2046-2049)。TRPV3是对于钙具有渗透性的非选择性阳离子通道，但对于其他阳离子例如钠也如此。已经显示出激活TRPV3的多种化合物包括：单萜类，莰酮(Peier, A.M.等人, 2002; Moqrich, A.; Hwang, S.W.; Earley, T.J.; Petrus, M.J.; Murray, A.N.; Spencer, K.S.; Andahazy, M.; Story, G.M.; Patapoutian, A., Science 2005, 307, 1468-1472; Xu, H.; Blair, N.T.; Clapham, D.E., J Neurosci. 2005, 25, 8924-8937), 香芹酚, 和百里酚 (Xu, H.; Delling, M.; Jun, J.C.; Clapham, D.E. Nat Neurosci. 2006, 9, 628-635; Vogt-Eisele, A.K.; Weber, K.; Sherkheli, M.A.; Vielhaber, G.; Panten, J.; Gisselmann, G.; Hatt, H., Br J Pharmacol. 2007, 151, 530-540; Story, G.M., Mol Cell Neurosci. 2006, 32, 335-343; Vogt-Eisele, A.K. 等人, 2007); 肉桂醛 (Macpherson, L.J. 等人, 2006); 因香酚乙酸酯(incensole acetate)(Moussaieff, A.; Rimmerman, N.; Bregman, T.; Straiker, A.; Felder, C.C.; Shoham, S.; Kashman, Y.; Huang, S.M.; Lee, H.; Shohami, E.; Mackie, K.; Caterina, M.J.; Walker, J.M.; Fride, E.; Mechoulam, R., FASEB J. 2008, 22, 3024-3034.); 和类香草素类似物, 丁香酚和乙基香兰素(Hu, H.Z.; Gu, Q.; Wang, C.; Colton, C.K.; Tang, J.; Kinoshita-Kawada, M.; Lee, L.Y.; Wood, J.D.; Zhu, M.X., J Biol Chem. 2004, 279, 35741-35748; Vogt-Eisele, A.K. 等人, 2007; Xu, H. 等人, 2006)。尽管通过TRP相对弱(EC50, 约40 μM)且非特异性，但2-氨基乙氧基二苯基硼酸酯(2-APB)和二苯基硼酸酐 (DPBA)已经广泛和生产上地在细胞分析和电生理学中用于表征TRPV3的关键属性(Hu, H.Z. 等人, 2004; Chung, M.K.; Lee, H.; Mizuno, A.; Suzuki, M.; Caterina, M.J. J Neurosci. 2004, 24, 5177-5182; Chung, M.K.; Güler, A.D.; Caterina, M.J., J Biol Chem. 2005, 280, 15928-15941)。尽管热和直接配体结合明显是TRPV3药理学的核心, 但通过花生四烯酸、其他不饱和脂肪酸衍生物(Hu, H.Z.; Xiao, R.; Wang, C.; Gao, N.; Colton, C.K.; Wood, J.D.; Zhu, M.X., J Cell Physiol. 2006, 208, 201-212), 和氮氧化物 (Aley, K.O.; McCarter, G.; Levine, J.D., J Neurosci. 1998, 18, 7008-7014; Yoshida, T.; Inoue, R.; Morii, T.; Takahashi, N.; Yamamoto, S.; Hara, Y.; Tominaga, M.; Shimizu, S.; Sato, Y.; Mori, Y., Nat Chem Biol. 2006, 2, 596-607)累积增强作用的证据指出真正的激活涉及介导局部炎症响应的G蛋白偶联受体和下游第二信使信号级联(例如磷脂酶 C, 蛋白激酶 C) 的刺激，和在生理病理学上与基础状态相比能够改善TRPV3功能的伤害性感受器敏化(Xu, H.本文档来自技高网...

【技术保护点】
根据式(I)的化合物或其盐:其中:Ra和Rb在每次出现时各自独立地为氢, 烷基, 卤代烷基, 卤素, OH, O(烷基), 或任选被1, 2, 3, 4, 或5个独立地选自烷基, 卤代烷基和卤素的取代基取代的苯基;u为0, 1, 或2;X3为CH2;X4为(CH2)m;X5为(CH2)n;m和n各自为1;Z1基团各自为在含有X3, X4, 和X5的环的任何可取代碳原子上的取代基，并独立地为烷基, C(O)Rcz, S(O)2Rcz, N(R1d)(R2d), ORc, 氧代, =NORz1, =NNRz1Rz2, =NRz3, 卤素, 卤代烷基, ‑(C1‑C6 亚烷基)‑ORc, ‑(C1‑C6亚烷基)‑C(O)Rcz, ‑(C1‑C6亚烷基)‑S(O)2Rcz, 或‑(C1‑C6亚烷基)‑N(R1d)(R2d); 位于同一碳原子上的两个Z1基团与它们所连接的碳原子一起任选形成4‑6元单环环烷基或单环杂环环; 其中所述环任选被1, 2, 3, 或4个独立地选自烷基, 卤代烷基, 和卤素的取代基取代;Rz1, Rz2, Rz3各自独立地为氢, 烷基, ‑C(O)(烷基), ‑C(O)‑Gd, 或卤代烷基;Rcz在每次出现时独立地为烷基, 卤代烷基, NH2, N(H)(烷基), 或N(烷基)2;R1d在每次出现时独立地为氢, 烷基, 卤代烷基, C(O)烷基, 或C(O)O(烷基);R2d和Rc在每次出现时各自独立地为氢, 烷基, 或卤代烷基;p为1, 2, 3,或4;X1为–OH，X2为氢;G1为芳基, 杂芳基, 环烷基, 杂环, 或环烯基; 其各自任选被1, 2, 3, 4, 或5个独立地选自以下的取代基取代：烷基, 烯基, 炔基, 卤素, 卤代烷基, ORgc, N(Rgc)2, N(Rgc)C(O)烷基, 杂芳基, 和杂环; 其中杂芳基和杂环部分各自独立地为未被取代的或被1, 2, 3, 4, 或5 个选自烷基, O(烷基), 卤素, 和卤代烷基的取代基取代; 其中Rgc各自独立地为氢, 烷基, 或卤代烷基;G2为G2d或‑(CR1gR2g)r‑G2d 其中:r为1, 2,或3;R1g和R2g相同或不同, 且各自独立地为氢, 烷基, 卤素, OR1gc, N(R1gc)2, C(O)烷基,或卤代烷基; 其中R1gc各自独立地为氢, 烷基, 或卤代烷基;G2d为芳基, 杂芳基, 环烷基, 杂环, 或环烯基, 其各自任选被1, 2, 3, 4, 或5个独立地选自以下的取代基取代：Gd, 烷基, 烯基, 炔基, 卤素, 卤代烷基, ‑CN, ‑ORf, ‑OC(O)Rf, ‑OC(O)N(Rf)2, ‑S(O)2Re, ‑S(O)2N(Rf)2, ‑C(O)Rf, ‑C(O)ORf, ‑C(O)N(Rf)2, ‑N(Rf)2, ‑N(Rf)C(O)Rf, ‑N(Rf)S(O)2Re, ‑N(Rf)C(O)O(Re), ‑N(Rf)C(O)N(Rf)2, ‑(CR1aR1b)q‑Gd, ‑(CR1aR1b)q‑ORf, ‑(CR1aR1b)q‑OC(O)Rf, ‑(CR1aR1b)q‑OC(O)N(Rf)2, ‑(CR1aR1b)q‑S(O)2Re, ‑(CR1aR1b)q‑S(O)2N(Rf)2, ‑(CR1aR1b)q‑C(O)Rf, ‑(CR1aR1b)q‑C(O)ORf, ‑(CR1aR1b)q‑C(O)N(Rf)2, ‑(CR1aR1b)q‑N(Rf)2, ‑(CR1aR1b)q‑N(Rf)C(O)Rf, ‑(CR1aR1b)q‑N(Rf)S(O)2Re, ‑(CR1aR1b)q‑N(Rf)C(O)O(Re), ‑(CR1aR1b)q‑N(Rf)C(O)N(Rf)2,和‑(CR1aR1b)q‑CN;R1a和R1b相同或不同, 并且在每次出现时各自独立地为氢, 卤素, 烷基, 或卤代烷基;Rf在每次出现时独立地为氢, 烷基, 卤代烷基, Gd, 或‑(CR1aR1b)q‑Gd;Re在每次出现时独立地为烷基, 卤代烷基, Gd, 或‑(CR1aR1b)q‑Gd;q在每次出现时独立地为1, 2, 或3;Gd在每次出现时独立地为芳基, 杂芳基, 环烷基, 杂环, 或环烯基; 并且各自任选被1, 2, 3, 4, 或5个独立地选自以下的取代基取代：烷基, 烯基, 炔基, 卤素, 卤代烷基, ‑CN, ‑ORj, ‑OC(O)Rj, ‑OC(O)N(Rj)2, ‑S(O)2Rk, ‑S(O)2N(Rj)2, ‑C(O)Rj, ‑C(O)ORj, ‑C(O)N(Rj)2, ‑N(Rj)2, ‑N(Rj)C(O)Rj, ‑N(Rj)S(O)2Rk, ‑N(Rj)C(O)O(Rk), ‑N(Rj)C(O)N(Rj)2, ‑(CR1aR...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2011.10.24 CN PCT/CN2011/0017611.根据式(I)的化合物或其盐:
其中:
Ra和Rb在每次出现时各自独立地为氢, 烷基, 卤代烷基, 卤素, OH, O(烷基), 或任选被1, 2, 3, 4, 或5个独立地选自烷基, 卤代烷基和卤素的取代基取代的苯基;
u为0, 1, 或2;
X3为CH2;
X4为(CH2)m;
X5为(CH2)n;
m和n各自为1;
Z1基团各自为在含有X3, X4, 和X5的环的任何可取代碳原子上的取代基，并独立地为烷基, C(O)Rcz, S(O)2Rcz, N(R1d)(R2d), ORc, 氧代, =NORz1, =NNRz1Rz2, =NRz3, 卤素, 卤代烷基, -(C1-C6 亚烷基)-ORc, -(C1-C6亚烷基)-C(O)Rcz, -(C1-C6亚烷基)-S(O)2Rcz, 或-(C1-C6亚烷基)-N(R1d)(R2d); 位于同一碳原子上的两个Z1基团与它们所连接的碳原子一起任选形成4-6元单环环烷基或单环杂环环; 其中所述环任选被1, 2, 3, 或4个独立地选自烷基, 卤代烷基, 和卤素的取代基取代;
Rz1, Rz2, Rz3各自独立地为氢, 烷基, -C(O)(烷基), -C(O)-Gd, 或卤代烷基;
Rcz在每次出现时独立地为烷基, 卤代烷基, NH2, N(H)(烷基), 或N(烷基)2;
R1d在每次出现时独立地为氢, 烷基, 卤代烷基, C(O)烷基, 或C(O)O(烷基);
R2d和Rc在每次出现时各自独立地为氢, 烷基, 或卤代烷基;
p为1, 2, 3,或4;
X1为–OH，X2为氢;
G1为芳基, 杂芳基, 环烷基, 杂环, 或环烯基; 其各自任选被1, 2, 3, 4, 或5个独立地选自以下的取代基取代：烷基, 烯基, 炔基, 卤素, 卤代烷基, ORgc, N(Rgc)2, N(Rgc)C(O)烷基, 杂芳基, 和杂环; 其中杂芳基和杂环部分各自独立地为未被取代的或被1, 2, 3, 4, 或5 个选自烷基, O(烷基), 卤素, 和卤代烷基的取代基取代; 其中Rgc各自独立地为氢, 烷基, 或卤代烷基;
G2为G2d或-(CR1gR2g)r-G2d 其中:
r为1, 2,或3;
R1g和R2g相同或不同, 且各自独立地为氢, 烷基, 卤素, OR1gc, N(R1gc)2, C(O)烷基,或卤代烷基; 其中R1gc各自独立地为氢, 烷基, 或卤代烷基;
G2d为芳基, 杂芳基, 环烷基, 杂环, 或环烯基, 其各自任选被1, 2, 3, 4, 或5个独立地选自以下的取代基取代：Gd, 烷基, 烯基, 炔基, 卤素, 卤代烷基, -CN, -ORf, -OC(O)Rf, -OC(O)N(Rf)2, -S(O)2Re, -S(O)2N(Rf)2, -C(O)Rf, -C(O)ORf, -C(O)N(Rf)2, -N(Rf)2, -N(Rf)C(O)Rf, -N(Rf)S(O)2Re, -N(Rf)C(O)O(Re), -N(Rf)C(O)N(Rf)2, -(CR1aR1b)q-Gd, -(CR1aR1b)q-ORf, -(CR1aR1b)q-OC(O)Rf, -(CR1aR1b)q-OC(O)N(Rf)2, -(CR1aR1b)q-S(O)2Re, -(CR1aR1b)q-S(O)2N(Rf)2, -(CR1aR1b)q-C(O)Rf, -(CR1aR1b)q-C(O)ORf, -(CR1aR1b)q-C(O)N(Rf)2, -(CR1aR1b)q-N(Rf)2, -(CR1aR1b)q-N(Rf)C(O)Rf, -(CR1aR1b)q-N(Rf)S(O)2Re, -(CR1aR1b)q-N(Rf)C(O)O(Re), -(CR1aR1b)q-N(Rf)C(O)N(Rf)2,和-(CR1aR1b)q-CN;
R1a和R1b相同或不同, 并且在每次出现时各自独立地为氢, 卤素, 烷基, 或卤代烷基;
Rf在每次出现时独立地为氢, 烷基, 卤代烷基, Gd, 或-(CR1aR1b)q-Gd;
Re在每次出现时独立地为烷基, 卤代烷基, Gd, 或-(CR1aR1b)q-Gd;
q在每次出现时独立地为1, 2, 或3;
Gd在每次出现时独立地为芳基, 杂芳基, 环烷基, 杂环, 或环烯基; 并且各自任选被1, 2, 3, 4, 或5个独立地选自以下的取代基取代：烷基, 烯基, 炔基, 卤素, 卤代烷基, -CN, -ORj, -OC(O)Rj, -OC(O)N(Rj)2, -S(O)2Rk, -S(O)2N(Rj)2, -C(O)Rj, -C(O)ORj, -C(O)N(Rj)2, -N(Rj)2, -N(Rj)C(O)Rj, -N(Rj)S(O)2Rk, -N(Rj)C(O)O(Rk), -N(Rj)C(O)N(Rj)2, -(CR1aR1b)q-ORj, -(CR1aR1b)q -OC(O)Rj, -(CR1aR1b)q-OC(O)N(Rj)2, -(CR1aR1b)q-S(O)2Rk, -(CR1aR1b)q-S(O)2N(Rj)2, -(CR1aR1b)q-C(O)Rj, -(CR1aR1b)q-C(O)ORj, -(CR1aR1b)q-C(O)N(Rj)2, -(CR1aR1b)q-N(Rj)2, -(CR1aR1b)q-N(Rj)C(O)Rj, -(CR1aR1b)q-N(Rj)S(O)2Rk, -(CR1aR1b)q-N(Rj)C(O)O(Rk), -(CR1aR1b)q-N(Rj)C(O)N(Rj)2, 和-(CR1aR1b)q-CN;
Rj在每次出现时独立地为氢, 烷基, 或卤代烷基;和
Rk在每次出现时独立地为烷基或卤代烷基。
2.根据权利要求1所述的化合物或其盐, 其中:
u为0;和
p为1或2。
3.根据权利要求1所述的化合物或其盐, 其中:
u为0;
p为1或2; 和
该化合物具有式(I-i-a)构型:
。
4.根据权利要求1,2或3任一项所述的化合物或其盐, 其中:
Z1基团各自独立地为卤素, 氧代, C1-C6-烷基, 或-ORc; 或位于同一碳原子上的两个Z1基团与它们所连接的碳原子一起形成4至6元单环杂环环;
Rc为氢, C1-C6-烷基,或C1-C6-卤代烷基;
G1为吡啶基或嘧啶基; 其各自任选被1, 2, 或3个独立地选自以下的取代基取代：卤素, C1-C6-烷基, C1-C6-卤代烷基, 和N(Rgc)2;
Rgc为氢或C1-C6-烷基;
G2为G2d;
G2d为苯基, 吡啶基,或嘧啶基; 其各自任选被1, 2, 或3个独立地选自以下的取代基取代：卤素, -CN, C1-C6-烷基, C1-C6-卤代烷基,和–ORf; 和
Rf为C1-C6-烷基或C1-C6-卤代烷基。
5.根据权利要求4所述化合物或其盐, 其中:
p为1或2;
Z1基团各自独立地为卤素, 氧代, C1-C4-烷基, 或-ORc; 或位于同一碳原子上的两个Z1基团与它们所连接的碳原子一起形成含两个氧环原子的5元单环杂环环;
Rc为氢或C1-C4-烷基;
G1为吡啶基; 其各自任选被1或2个独立地选自以下的取代基取代：卤素, C1-C4-烷基, C1-C4-卤代烷基,和N(Rgc)2;
Rgc为氢或C1-C4-烷基;
G2为G2d;
G2d为苯基或吡啶基; 其各自任选被1, 2, 或3个独立地选自以下的取代基取代：卤素, C1-C4-烷基, C1-C4-卤代烷基,和–ORf; 和
Rf为C1-C4-烷基或C1-C4-卤代烷基。
6.根据权利要求4所述化合物或其盐, 其中:
p为1或2;
Z1基团各自独立地为卤素, 氧代, C1-C4-烷基,或-ORc; 或位于同一碳原子上的两个Z1基团与它们所连接的碳原子一起形成含两个氧环原子的未被取代的5元单环杂环环;
Rc为氢或C1-C4-烷基...

【专利技术属性】
技术研发人员：EK巴伯特，B克拉普哈姆，PB考克斯，JF达安恩，A戈姆特斯延，ME科特，PR基姆，EA沃格特，RG施米特，MJ达特，G格费斯塞，
申请(专利权)人：艾伯维公司，
类型：发明
国别省市：美国;US