水溶性α-萘黄酮醇衍生物及其制备方法、用途技术

本发明专利技术涉及一种水溶性α-萘黄酮醇衍生物及其制备方法、用途；所述水溶性α-萘黄酮衍生物的结构式如式(I)所示：其中，R代表氢或脂肪醇的氨基羧酸酯及其生理可接受的盐，R1，R2，R3分别为氢或卤素。本发明专利技术还涉及前述水溶性α-萘黄酮醇衍生物的制备方法、用途。本发明专利技术的水溶性α-萘黄酮醇衍生物能够抑制人体CYP1B1酶的活性、部分化合物的抑制活性远高于α-萘黄酮；可用于恶性肿瘤的预防。本发明专利技术的水溶性α-萘黄酮醇衍生物与抗肿瘤药物联合用药，可以克服由CYP1B1酶所引起的抗肿瘤药物耐药。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于药物化学领域，具体涉及一种水溶性α -萘黄酮醇衍生物及其制备方 法、用途。
技术介绍
CYP1B1酶是CYP1家族的一个亚型，主要在肝脏外表达。它可以将雌二醇代谢为 4-羟基雌二醇，这个代谢物在雌二醇诱导的乳腺癌的发生发展中起关键性作用（Cavalieri et al，Proc. Natl. Acad. Sci.US4,1997,94 :10937-10942)。此外，CYP1B1 酶参与苯并吡等 多环芳香烃类前致癌物的代谢活化，是诱发肿瘤的一个因素。近期大量研究确证，CYP1B1酶 在乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、肝癌、肺癌及肾癌等肿瘤组织中高表达，而在相应的正常细胞 中表达量很少，其特异性分布及在肿瘤发生发展中的重要地位，使得它成为药物研究中的 新革巴点。 CYP1B1酶也是部分抗肿瘤药物的代谢酶，它可以代谢多西紫杉醇、紫杉醇、米托蒽 醌、多柔比星及它莫昔酚等多种抗肿瘤药物，是肿瘤细胞产生耐药的一个原因 （McFadyen et al, Future Oncol. , 2005,1 :259-263) 〇 a -萘黄酮是CYP1B1酶的强抑制剂，可显著抑制苯并吡等多环芳香烃类前致癌物 的代谢活化，起到了肿瘤预防的作用（Koley et al，J. Biol. Chem.，1997, 272 :3149-3152)。 研究表明，在CYP1B1高表达的肿瘤细胞株中，α-萘黄酮可消除因 CYP1B1高表达引起的 肿瘤细胞对多西紫杉醇产生的耐药性（McFadyen et al，Biochem. Pharmacol.，2001，62 : 207-212)。 专利技术人以α -萘黄酮为先导物，合成了对CYP1B1酶具有强抑制活性及高选择性的 抑制剂（专利技术专利申请公布号：CN 102993157 A);但这些化合物与α-萘黄酮相似，在水中 的溶解度差，限制了它们作为药物的应用。
技术实现思路
本专利技术的目的在于针对现有技术中的缺陷，提供一种水溶性α-萘黄酮醇衍生物 及其制备方法、用途。本专利技术涉及的水溶性α-萘黄酮醇衍生物能够抑制人体CYP1B1酶的 活性，能够克服因 CYP1B1酶引起的肿瘤细胞对于抗肿瘤药的耐药性，可用于制备预防肿瘤 发生和克服恶性肿瘤耐药的药物。 专利技术原理：本专利技术对α-萘黄酮与CYP1B1酶的晶体结构（Wang et al，JBiol. Chem.，2011，286 :5736-5743)进行分析，α-萘黄酮分子的萘环部分与酶活性中心的苯 丙氨酸残基（Phe231)相互平行，存在π-π相互作用；其分子侧链苯环靠近酶的催化中 心-亚铁血红素 。α -萘黄酮分子吡喃酮环上的3位靠近CYP酶活性中心可以活动的B'-C Loop区（附图3)，因此在吡喃酮环的3位的引入水溶性基团，可能伸出B' -C Loop区，分 布于酶表面的溶剂区域，在解决酶抑制剂水溶性的同时，不会对化合物与酶活性中心的结 合产生大的影响。本专利技术选用羟基及羟基烷基醇氨基酸酯作为水溶性基团，连接于α-萘 黄酮分子吡喃酮环的3位，解决了先导物α -萘黄酮及已申请公布专利CN 102993157 A中 α -萘黄酮衍生物的水溶性。本专利技术设计、合成水溶性α -萘黄酮醇及其衍生物，具有良好 的水溶性，能够应用于细胞水平的实验，有利于制备用于肿瘤预防和克服肿瘤耐药的药物 及其组合物。 本专利技术的目的是通过以下技术方案来实现的： 第一方面，本专利涉及一种水溶性α -萘黄酮醇衍生物；所述水溶性α -萘黄酮醇 衍生物的结构如式（I)所示： 本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种水溶性α‑萘黄酮醇衍生物，其特征在于，所述水溶性α‑萘黄酮醇衍生物的结构如式(I)所示： 其中，R为氢或脂肪醇的氨基羧酸酯及其生理可接受的盐；R1，R2，R3分别为氢或卤素。

【技术特征摘要】
1. 一种水溶性α-萘黄酮醇衍生物，其特征在于，所述水溶性α-萘黄酮醇衍生物的结 构如式⑴所示：其中，R为氢或脂肪醇的氨基羧酸酯及其生理可接受的盐；&，R2, R3分别为氢或卤素。2. 根据权利要求1所述的水溶性α-萘黄酮醇衍生物，其特征在于，所述水溶性α-萘 黄酮醇衍生物为6,7，10_三甲氧基-α-萘黄酮醇衍生物，其结构式如式（II)所示：3. 根据权利要求1所述的水溶性α-萘黄酮醇衍生物，其特征在于，所述水溶性α-萘 黄酮醇衍生物为为6, 7,10-三甲氧基-α -萘黄酮醇羟基烷基醚氨基羧酸酯衍生物，其结构 式如式（III)所示：其中，均为氢,R2为氟,R4为氢 (III)， 或含1至4个碳的直链或支链的烷基，η = 2?8中任意整数。4. 一种制备如权利要求2所述的水溶性α-萘黄酮醇衍生物的方法，其特征在于，所述 方法具体为：将6,7,10-三甲氧基-α -二氢萘黄酮醇衍生物于甲醇中混悬，在氢氧化钠或 氢氧化钾存在下，与双氧水发生氧化反应，即得所述6, 7,10-二甲氧基-α -萘黄酮醇衍生 物。5. -种制备如权利要求3所述的水溶性α-萘黄酮醇衍生物的方法，其特征在于，所述 方法包括如下步骤： Α、以无水二氯甲烷为溶剂，在对甲苯磺酸或吡啶对甲苯磺酸存在的条件下，溴代脂肪 醇与3,4-二氢-2Η-吡喃发生加成反应，得2-(溴代烷氧基）-四氢吡喃； Β、以无水丙酮为溶剂，在碳酸钾存在的条件下，所述2-(溴代烷氧基）-四氢吡喃与6， 7,10-三甲氧基-α -萘黄酮醇衍生物发生亲核取代反应，得6, 7,10-...

【专利技术属性】
技术研发人员：李绍顺，崔庆，孟青青，崔家华，
申请(专利权)人：上海交通大学，
类型：发明
国别省市：上海;31